垂體生長激素腺瘤患者神經內鏡下經鼻蝶入路手術后感染分析

朱建宇 王志成 張毅 李曉旭 劉杰 鄧侃 王任直 姚勇

垂體腺瘤是一種臨床常見的原發性中樞神經系統良性腫瘤［1］，其中半數以上為激素分泌型［2］。除催乳素腺瘤外，其他各類垂體腺瘤均以手術切除為首選治療方案，包括開顱手術和經鼻蝶入路手術，而經鼻蝶入路手術又可分為顯微鏡和神經內鏡手術［3］。相較于顯微鏡手術，神經內鏡不僅具有更好的手術視野和觀察角度，同時在提高腫瘤全切除率及減少術后并發癥方面亦更具優勢［4?6］，因此，對于適應證范圍相同的垂體腺瘤患者目前更傾向于選擇神經內鏡手術［7］。盡管不少文獻對神經內鏡下垂體腺瘤切除術后并發癥進行報道，但對于發生率相對較低的術后感染并未引起重視［8?10］，事實上，術后感染不容小覷，可能會導致預后不良、增加疾病負擔甚至死亡［11?12］。垂體生長激素腺瘤是由于腺垂體生長激素（GH）分泌亢進所導致的一種內分泌性與代謝性疾病［2，13］，患者大多合并有糖尿病、高血壓等疾病［14］，理論上講此類患者是垂體腺瘤手術后發生感染的易感人群，然而，迄今未見相關文獻報道。鑒于此，本文擬采用單中心回顧性研究方法，對垂體生長激素腺瘤患者術后感染發生率、感染特點、可能原因以及危險因素進行探討分析，以期對此類患者術后感染的預防和治療提供參考依據。

對象與方法

一、研究對象

1.垂體生長激素腺瘤診斷標準 （1）術前診斷：采用放射免疫法檢測外周血胰島素樣生長因子?1（IGF?1）超過年齡調整的范圍上限，同時口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）生長激素谷值＞1 ng/ml；垂體動態增強MRI 提示鞍區占位性病變。（2）術后診斷：經組織病理學確診為垂體腺瘤且免疫組化染色顯示生長激素表達呈陽性。

2.納入與排除標準 （1）根據組織病理學及免疫組化確診的垂體生長激素腺瘤患者。（2）手術方式為神經內鏡下經鼻蝶入路（包括擴大經鼻蝶入路）手術。（3）排除Rathke 囊腫、顱咽管瘤、腦膜瘤、垂體炎、生殖細胞腫瘤等其他鞍區疾病或診斷不明，以及術前或入院48 h 內發生顱內或全身感染患者。（4）本研究經北京協和醫院道德倫理委員會審核批準。（5）患者及其家屬對手術過程及風險知情同意，并簽署知情同意書。

3.一般資料 選擇2016 年1 月至2019 年10 月在北京協和醫院神經外科住院并接受神經內鏡手術治療的垂體腺瘤患者共334 例，根據以上納入與排除標準，其中122 例經病理確診為垂體生長激素腺瘤，男性54 例，女性68 例；年齡30 ～50 歲，平均為（44.10±12.14）歲；病程1 個月至30 年，中位病程為5（3，10）年。 其 中，微 腺 瘤（＜10 mm）21 例（17.21%）、大腺瘤（≥10 mm）98 例（80.33%）、巨大腺瘤（≥40 mm）3 例（2.46%）；術前Knosp 分級0 級79 例（64.75%）、1 級22 例（18.03%）、2 級10 例（8.20%）、3 級3 例（2.46%）、4 級8 例（6.56%）；腫瘤侵犯鞍上者4 例（3.28%）、未侵及鞍上者118 例（96.72%）；一次手術患者104 例（85.25%）、二次手術患者18 例（14.75%）。

二、研究方法

1. 資料收集 通過我院信息系統（HIS），對2016 年1 月至2019 年10 月電子病歷所記錄的就診患者進行篩選和統計。分別記錄一般情況（性別、就診年齡、病程、腫瘤大小、腫瘤部位、術前Knosp 分級），并發癥［高血壓、糖尿病、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）］，術前情況（藥物治療、體溫、激素水平），手術情況（手術次數、手術方式、術中腦脊液鼻漏發生率與修補方式），以及術后恢復及預后（術后體溫、激素水平、術后并發癥、感染、病原學、治療、轉歸）等。

2.術后感染診斷標準 經我院感染科會診并符合中樞神經系統感染、菌血癥以及肺部感染標準。（1）中樞神經系統感染：提示性指標主要包括顱內壓（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80 ～180 mm H2O）升高、腦脊液外觀渾濁；白細胞計數［（0 ～8）×106/L］、蛋白定量（200 ～450 mg/L）水平增高和（或）葡萄糖（2.50 ～4.50 mmol/L）水平降低。確診性指標為，腦脊液細菌培養顯示某種菌群數＞100×103且為優勢菌，提示該菌群即為致病菌［15］。（2）菌血癥：提示性指標為，外周血白細胞計數［（4 ～10）×109/L］、中性粒細胞百分比（40%～70%）增高；確診指標以外周血細菌培養結果呈陽性為標準［16］，培養方法及結果判定同腦脊液培養。（3）肺部感染：以痰培養呈陽性且為致病菌作為病原學診斷標準；胸部X 線或CT 顯示新出現或進展性浸潤性、實變影或磨玻璃影，同時結合下列3 種臨床癥候中的2 種或2 種以上為臨床診斷標準，即體溫＞38 ℃、氣道分泌物呈膿性和外周血白細胞計數＞10×109/L 或＜4×109/L［17］。

三、統計分析方法

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據處理與分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t 檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U 檢驗。計數資料采用相對數構成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法。術后感染危險因素的篩查采用單因素及多因素后退法Logistic 回歸分析，選入與剔除變量的標準為α入=0.05，α出=0.10，以P ≤0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

2016 年1 月至2019 年10 月在我院神經外科接受神經內鏡手術治療并經病理確診的垂體腺瘤病例共334 例，術后感染者計20 例（5.99%），其中12 例（9.84%，12/122）為垂體生長激素腺瘤患者，與其他垂體腺瘤患者（3.77%，8/212）術后感染發生率相比差異有統計學意義（χ2=5.056，P=0.025）。12 例垂體生長激素腺瘤術后感染患者中，7 例（例1 ～例7）為中樞神經系統感染、4 例（例9 ～例12）菌血癥、3 例（例6 ～例8）肺部感染［其中2 例（例6 和例7）同時合并中樞神經系統感染］。其中，7 例中樞神經系統感染患者腦脊液細菌培養結果均呈陽性，分別為革蘭陰性桿菌（產氣腸桿菌3 例、大腸埃希菌2 例）和革蘭陽性球菌（糞腸球菌1 例、泛口腔鏈球菌1 例）感染；4 例菌血癥通過外周血細菌培養結果確診，致病菌為革蘭陰性桿菌（肺炎克雷伯菌2 例、產氣腸桿菌1 例、大腸埃希菌1 例）；3 例肺部感染患者僅1 例（例6）痰培養結果陽性（產氣腸桿菌），但此3 例患者（例6 ～例8）均于術后出現發熱（體溫＞38 ℃）、咳嗽、咳痰，外周血白細胞計數＞10×109/L 或＜4×109/L，且胸部CT 顯示肺炎樣改變，符合肺炎臨床診斷標準（表1）。

本研究12 例垂體生長激素腺瘤術后感染患者中，除例8，其余11 例均獲得病原學證據，共計14 份標本（腦脊液7 份、血液4 份、痰液3 份），其中12 份標本細菌培養結果呈陽性（腦脊液7 份、血液4 份、痰液1 份），病原菌分別為革蘭陽性球菌（2 份）和革蘭陰性桿菌（10 份）。由于細菌培養及藥敏試驗的滯后性，對于臨床疑似感染病例在發病早期即予以經驗性抗生素治療，然后再根據藥敏試驗結果調整治療方案。12 例患者中僅1 例（例7）因術后第4 天出現寒戰、高熱（41 ℃）、咳嗽伴意識模糊轉入重癥醫學科治療期間發生化膿性腦膜炎、重癥肺炎，最終死于感染性休克和多器官功能障礙；其余11 例經抗感染治療病情好轉出院（表1）。

根據患者術后是否發生感染，將122 例垂體生長激素腺瘤患者分為感染組（12 例）和非感染組（110 例）。對本組患者體溫分析結果顯示：兩組患者術后峰值體溫均較術前基線體溫水平升高，手術前后差異具有統計學意義（P=0.000）；兩組術后峰值體溫比較，感染組高于非感染組且差異具有統計學意義（P=0.000；表2，3）；感染組患者峰值體溫出現于術后第1～12 天，中位時間3.00（2.00，5.50）d，非感染組患者術后峰值體溫出現于術后第0～3 天，中位時間為1（1，1）d，感染組患者術后峰值體溫出現時間晚于非感染組，組間差異具有統計學意義（Z=84.500，P=0.000）。

為了篩選影響垂體腺瘤患者神經內鏡下經鼻蝶入路手術后發生感染的危險因素，我們將患者年齡、性別、病程、腫瘤大小、術前Knosp 分級、腫瘤是否侵犯鞍上、是否采用擴大經鼻蝶入路、術前有無接受注射用醋酸奧曲肽微球（善龍）治療、術中是否發生腦脊液鼻漏、有無接受放療、腫瘤初發或復發，以及有無高血壓、糖尿病、冠心病及OSAS 等并發癥、術前生長激素水平和術后是否達生化緩解（生長激素＜1 ng/ml）等指標納入單因素Logistic 分析，顯示術中發生腦脊液鼻漏（OR=4.238，95%CI：1.242 ～14.462；P=0.021）是術后感染的危險因素。然后根據選入與剔除變量標準，將性別、術中腦脊液鼻漏兩項因素納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，術中腦脊液鼻漏（OR=5.520，95%CI：1.193 ～25.551；P = 0.029）以及女 性（OR = 7.804，95%CI：1.088 ～55.948；P=0.041）同為誘發術后感染的危險因素（表4 ～6）。

表1 12 例垂體生長激素腺瘤患者術后感染類型Table 1. The types of postoperative infections in 12 patients with GH?secreting pituitary adenoma

此外，122 例患者中27 例（22.13%）術中發生腦脊液鼻漏，其中3 例因漏口較大即刻采用自體脂肪筋膜加鼻中隔黏膜瓣進行漏口修補，術后無一例發生感染；其余24 例腦脊液滲出量少、漏口小，故未行自體脂肪筋膜修補，術后6 例發生感染。經比較表明，腦脊液漏口大小不同患者術后感染發生率差異并無統計學意義（Fisher 確切概率法：P=1.000）。

討 論

感染是許多外科手術后的常見并發癥［11］，可導致患者住院時間延長、醫療費用增加、病死率升高甚至不良結局，尤其是神經外科手術后患者［18?19］。垂體腺瘤作為中樞神經系統最為常見的原發性腫瘤［1］，除垂體催乳素腺瘤外，一般首選經鼻蝶入路手術［3］，尤其是神經內鏡下垂體腺瘤切除術的應用越來越普遍［7］。經鼻蝶入路手術是一種清潔?污染手術，鼻腔或外界病原菌均有機會在術中或術后經鼻腔侵入而誘發顱內或全身感染［20］。盡管，目前有關神經內鏡下經鼻蝶入路垂體腺瘤切除術相關并發癥的報道已廣泛見諸文獻，但術后感染較少受到關注［4?5，8?10，21?23］，根據文獻報道，經鼻蝶入路垂體腺瘤切除術后感染發生率為0.60%～3.30%［8?10，24］。本組病例術后感染發生率為5.99%（20/334 例），略高于同類研究，可能與既往研究大多以顱內感染或腦膜炎病例為觀察對象有關，而本研究所納入的病例既有中樞神經系統感染，同時還包括菌血癥和肺部感染患者。此外，我院既往報道的經鼻蝶入路垂體腺瘤切除術后感染發生率為1.60%，相對較低，但也發現神經內鏡手術患者的術后感染發生率明顯高于顯微鏡手術（4.46%對1.10%），可能與神經內鏡手術患者腫瘤體積相對較大、侵襲性強，以及腫瘤生長特點更加復雜有關［25］。

表2 感染組與非感染組患者手術前后體溫變化的比較（x±s，℃）Table 2. The comparison of patients' pre ? and post ?operative body temperatures between infectious and non?infectious groups (, ℃)

表2 感染組與非感染組患者手術前后體溫變化的比較（x±s，℃）Table 2. The comparison of patients' pre ? and post ?operative body temperatures between infectious and non?infectious groups (, ℃)

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表3 感染組與非感染組患者手術前后體溫比較的前后測量設計的方差分析表Table 3. Comparison of analysis of variance in measurement design of body temperature before and after surgery between infectious and non?infectious groups

本研究發現：垂體生長激素腺瘤患者術后感染發生率明顯高于同期其他類型垂體腺瘤患者。推測與以下因素有關，其一，部分垂體生長激素腺瘤患者存在糖尿病、高血壓、OSAS 等可能增加術后感染風險的并發癥［14］；其二，易感人群以女性為主，本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，女性為術后感染的危險因素，且其平均年齡接近圍絕經期，與同年齡組的男性患者相比其免疫功能下降，因而感染風險增加［26］；術中腦脊液鼻漏也是此類患者術后易發生感染的風險之一，與既往研究結論相一致［25］。然而，本研究患者腦脊液鼻漏發生率顯著高于既往文獻報道［23］，可能亦是本研究中患者術后感染發生率相對較高的原因。值得注意的是，通常情況下垂體生長激素腺瘤中約半數為微腺瘤［3］，而本研究大多數患者為大腺瘤和巨大腺瘤，侵襲性更強（部分突入鞍上區）、手術難度更高，故術中腦脊液鼻漏發生率也相對較高。既往研究表明，自體脂肪筋膜［27?28］加鼻中隔黏膜瓣［29］可有效修補顱底缺損、減少術后腦脊液鼻漏的發生，從而降低術后感染的發生。與此同時，本研究還比較了腦脊液鼻漏滲出少、未行自體脂肪筋膜修補的小漏口患者和腦脊液鼻漏明顯且漏口較大并于術中行自體脂肪筋膜加鼻中隔黏膜瓣修補患者的術后感染發生率，結果顯示二者之間并無統計學差異。因此，對于發生嚴重腦脊液鼻漏的患者，該修補方法在降低術后感染的發生上可能有效。但本研究樣本量較小，未來仍需對上述結論開展進一步研究加以驗證。

既往研究表明，除腦脊液鼻漏外，二次手術以及腫瘤侵襲生長至第三腦室也是術后感染的危險因素［24?25］。然而，對本組病例的觀察表明，對于復發性垂體腺瘤（即二次手術）、腫瘤侵及鞍上及擴大經鼻蝶入路手術均未增加術后感染發生率。事實上，術者經驗與術后并發癥的發生密切相關［30］，本中心開展神經內鏡手術多年，經驗豐富，一方面單中心研究控制了潛在的混雜因素，另一方面，術者經驗可能弱化了二次手術及擴大經鼻蝶入路手術對術后并發癥的影響，這種交互作用在某種程度上降低了術后感染的發生。

針對本組病例病原微生物的培養結果顯示，術后感染以革蘭陰性桿菌為主，包括產氣腸桿菌、大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌等，均為醫院獲得性感染的常見致病菌［31］。然而，本中心既往研究中納入的3242 例患者均為2012-2016 年行經鼻蝶入路手術的垂體腺瘤患者，術后感染主要致病菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性球菌［25］。而近3 年（2016-2019 年）術后感染患者病原譜較前發生變化，一方面可能與抗生素濫用及耐藥相關，另一方面提示術后經驗性抗感染治療應早期覆蓋革蘭陰性桿菌。

術后感染可導致疾病負擔增加［25］，因此早期識別與及時予以抗感染治療至關重要。中樞神經系統感染及菌血癥是臨床十分常見的術后感染類型，除寒戰、頭痛、惡心、嘔吐、腦膜刺激征等典型臨床癥 狀 與 體 征 外［16，32?33］，術 后 遲 發 性 高 熱 也 應 引 起 重視，本研究感染組患者術后峰值體溫明顯高于非感染組患者，且出現時間更晚，有些患者出院后才出現高熱，提醒神經外科醫師應重視患者出院后的監測，對遲發性高熱者應警惕術后感染，必要時須行腦脊液及外周血細菌培養以明確有無顱內感染或菌血癥。

本研究為單中心回顧性研究，樣本來源于我院信息系統，不可避免存在研究對象的選擇偏倚與信息偏倚。此外，盡管單中心研究控制了潛在混雜因素對結局的影響，但不同中心由于手術經驗的差異，并發癥發生率亦有所不同，因此可能得出不同的結果。同時，由于單中心樣本代表性有限，未來還應開展多中心、大樣本研究進一步證實。

通過對本中心近3 年所有神經內鏡下經鼻蝶入路手術的垂體腺瘤患者進行回顧性分析，發現垂體生長激素腺瘤患者更易發生術后感染。對于女性及發生術中腦脊液鼻漏的患者，更應警惕術后感染的發生。遲發性高熱對術后感染有一定提示意義，因此應重視患者的術后體溫監測。對于術后感染，早期識別和及時抗感染治療至關重要。

表4 術后感染影響因素的變量賦值表Table 4. Variables and assignment of factors associated with postoperative infections

表5 術后感染影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 5. Univariate Logistic regression analysis of factors associated with postoperative infections

表6 術后感染影響因素的多因素后退法Logistic 回歸分析Table 6. Multivariate backward Logistic regression of factors associated with postoperative infections

利益沖突無