神經內鏡與顯微鏡下經鼻蝶入路手術治療復發性無功能性垂體腺瘤的療效分析

徐學友 楊振宇 宋佳泉 劉健 向欣 出良釗 陳益民 董明昊 楊華

垂體腺瘤約占顱內腫瘤的15%，除垂體催乳素腺瘤外，手術切除是首選治療方法。雖然垂體腺瘤是公認的良性腫瘤，但是由于其生長方式特殊（向兩旁生長侵襲海綿竇和頸內動脈、向上生長進入第三腦室）、周圍解剖結構復雜、分泌激素等原因，復發率高于其他良性腫瘤，相關文獻報道垂體腺瘤術后復發率為4%～44%［1］，單純手術治療的復發率高達45%～57%［2］。無功能性垂體腺瘤是垂體腺瘤的最常見類型，約占30%［3?4］，文獻報道，無功能性垂體腺瘤復發率略高于垂體腺瘤整體復發率，為12%～58%［5］。復發性垂體腺瘤定義為術后消失的癥狀或體征再次出現，內分泌功能測定達緩解標準后再次升高，影像學再次出現腫瘤生長［1］。手術切除仍是復發性無功能性垂體腺瘤的首選治療方法。目前已有大量關于神經內鏡與顯微鏡下經鼻蝶入路首次手術治療無功能性垂體腺瘤的療效對比研究，但關于復發性無功能性垂體腺瘤的手術方式和手術入路的報道較少。本文對比分析神經內鏡與顯微鏡下經鼻蝶入路手術治療復發性無功能性垂體腺瘤的有效性和安全性，探討此類垂體腺瘤的最佳手術方式，以為神經外科醫師手術治療復發性無功能性垂體腺瘤提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）首次術后病理證實為無功能性垂體腺瘤。（2）首次術后再次出現視力障礙和視野缺損，影像學顯示腫瘤占位效應明顯，提示復發性無功能性垂體腺瘤。（3）二次手術為神經內鏡或顯微鏡手術，且無手術禁忌證。（4）臨床資料完整。（5）本研究經貴州醫科大學附屬醫院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）首次術后病理證實為功能性垂體腺瘤。（2）新發無功能性垂體腺瘤。（3）二次手術為開顱手術。（4）腫瘤明顯向鞍上、鞍旁生長，經鼻蝶入路切除腫瘤困難。（5）合并其他嚴重系統性疾病，并可能影響術后恢復。

3.一般資料 選擇2012 年10 月至2019 年8 月在貴州醫科大學附屬醫院神經外科行神經內鏡或顯微鏡下經鼻蝶入路復發性無功能性垂體腺瘤切除術的患者共43 例，男性21 例，女性22 例；年齡為22 ～70 歲，平均（47.49±14.36）歲；病程3 ～300 個月，中位病程48（24，84）個月；臨床表現為視力減退23 例（53.49%），視力減退伴頭痛7 例（16.28%），頭痛4 例（9.30%），視力減退伴頭暈2 例（4.65%），尿崩癥1 例（2.33%），無癥狀6 例（13.95%）；腫瘤體積為2.91 ～16.65 cm3，平均（8.01±3.85）cm3；Knosp 分級（0 ～2 級為非侵襲性，3 ～4 級為侵襲性）0 級15 例（34.88%），1 級2 例（4.65%），2 級5 例（11.63%），3 級10 例（23.26%），4 級11 例（25.58%）。本組所有患者采用隨機數字表法隨機接受神經內鏡手術（內鏡組，21 例）和顯微鏡手術（顯微鏡組，22 例），兩組患者在性別、年齡、病程、臨床表現以及Knosp 分級方面比較差異無統計學意義（均P ＞0.05，表1），具有可比性。

二、研究方法

1.神經內鏡下經鼻蝶入路垂體腺瘤切除術 內鏡組患者常規消毒雙側鼻腔周圍面部區域及右大腿外側區域（預留筋膜瓣）。采用STORZ Image 1 S增強版攝影系統［0°和30°鏡頭，卡爾史托斯內窺鏡（上海）有限公司］，清理雙側鼻腔分泌物，填塞碘伏腦棉消毒鼻腔，注射腎上腺素、利多卡因腦棉收縮雙側鼻腔黏膜，切除部分鼻中隔黏膜。以犁骨為蝶竇腔中線標志，磨鉆磨除蝶竇腹側壁和鞍底骨質，剔除蝶竇腔內瘢痕組織，充分顯露鞍底。以鉤刀或顯微剪刀切開鞍底硬腦膜，顯露腫瘤，組織采取鉗獲得組織標本后，刮圈配合吸引器切除和吸除瘤腔內腫瘤組織，注意保護鞍膈。瘤腔內填塞流體明膠、止血紗徹底止血，以預留的筋膜瓣和人工腦膜進行鞍底重建、外用人纖維蛋白黏合劑封閉鞍底，以預防腦脊液鼻漏。若術中發生腦脊液鼻漏，則取左大腿外側脂肪、筋膜和肌肉行鞍底多層重建。鼻腔填塞納西棉或碘仿紗條，撤出內鏡。

2.顯微鏡下經鼻蝶入路垂體腺瘤切除術 顯微鏡組患者常規消毒雙側鼻腔周圍面部區域，采用含1 ml 去甲腎上腺素的棉片收縮中鼻甲5 min，采用德國Zeiss 公司生產的NC4 手術顯微鏡或德國Leica 公司生產的M525 F40 手術顯微鏡切開鼻中隔黏膜，探尋蝶竇腹側鼻骨窗，鼻腔牽開器牽開顯露蝶竇腔。以犁骨為蝶竇腔中線標志，仔細咬除蝶竇腔內瘢痕組織，顯露鞍底硬腦膜，7 號腰椎穿刺針穿刺回抽無血性液體，再以顯微鉤刀小心切開鞍底硬腦膜，從鞍內刮出腫瘤組織，組織采取鉗獲得組織標本后，以顯微刮匙按順序切除腫瘤（自底部腫瘤向兩側至海綿竇壁，最后切除頂部腫瘤），瘤腔內填塞流體明膠、明膠海綿壓迫止血，切除腫瘤后鞍膈下降至鞍內。以大量生理鹽水反復沖洗術野，無明顯活動性出血、異物或腫瘤殘留、腦脊液滲出后，以多層人工硬膜重建鞍底，速即紗、止血海綿加強修補效果并壓迫止血。若術中發生腦脊液鼻漏，則切取左大腿外側脂肪、筋膜和肌肉行多層鞍底重建。去除鼻中隔牽開器，鼻腔填塞納西棉或碘仿紗條。

表1 內鏡組與顯微鏡組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of general clinical data between endoscopy group and microscopy group

3.觀察指標 詳細記錄兩組患者術中出血量、手術時間、腫瘤切除程度以及術后臨床癥狀的緩解情況，其中，腫瘤切除程度分為全切除，手術全切除腫瘤，影像學檢查提示腫瘤完全消失；次全切除，手術切除腫瘤體積＞95%；大部分切除，手術切除腫瘤體積60% ～95%；部分切除，手術切除腫瘤體積＜60%［6］。同時記錄手術相關并發癥，包括術中腦脊液鼻漏、垂體功能減退癥、嗅覺障礙、鼻出血、術區出血等。隨訪期間記錄腫瘤復發率。

4. 統計分析方法 采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U 檢驗。以P ≤0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

顯微鏡組患者術中出血量（P=0.030）和手術時間（P=0.000）均低于內鏡組且差異有統計學意義，而腫瘤切除程度和術后臨床癥狀緩解情況組間差異無統計學意義（均P ＞0.05，表2）。

內鏡組有8 例（38.10%）出現手術相關并發癥，包括術中腦脊液鼻漏3 例、垂體功能減退癥2 例、嗅覺障礙1 例、鼻出血1 例、術區出血1 例；顯微鏡組有6 例（27.27%）出現手術相關并發癥，包括術中腦脊液鼻漏4 例、垂體功能減退癥2 例；組間差異無統計學意義（P ＞0.05，表2）。其中，腦脊液鼻漏患者術中切取左大腿外側脂肪、筋膜和肌肉組織行多層鞍底重建，術后均愈合。垂體功能減退癥患者予以激素替代治療，皮質醇功能減退癥患者先予以氫化可的松50 ～100 mg/次（2 ～3 次/d）靜脈滴注3 ～5 d 后，逐漸過渡為醋酸潑尼松5 ～15 mg（早8∶00 和下午4∶00各1 次）口服；甲狀腺功能減退癥患者予左甲狀腺素鈉（優甲樂）10 ～15 μg/（kg·d）口服，每2 ～4 周逐漸增量至完全替代劑量（100 ～200 μg/d）；顯微鏡組有1 例經激素替代治療1 周后垂體功能逐漸恢復正常，余1 例和內鏡組2 例垂體功能均未恢復，需長期激素替代治療。嗅覺障礙患者囑定期隨訪復查。鼻出血患者經耳鼻咽喉頭頸外科會診后，鼻腔填塞碘仿紗布止血。術區出血患者由于視力視野無明顯損害，內科保守治療1 個月后，復查CT 提示血腫基本吸收。

本組患者術后隨訪5 ～87 個月，平均（45.23±23.09）個月。內鏡組有3 例（14.29%）腫瘤復發，顯微鏡組有4 例（18.18%）復發，組間差異無統計學意義（P ＞0.05，表2）。

討 論

垂體腺瘤發病率位居顱內腫瘤的第2 位［7］，其中尤以無功能性垂體腺瘤的發病率最高，術后復發率亦較高。有文獻報道，無功能性垂體腺瘤術后復發率為6%～21%［8］。Di Maio 等［9］發現，無功能性垂體腺瘤首次術后復發率約為30%，而手術未全切除的殘留腫瘤再生長率則高達75%。無功能性垂體腺瘤的高復發率嚴重影響患者生活質量，成為臨床醫師關注的熱點和難點，筆者認為可能有以下原因：（1）腫瘤體積較大且部分腫瘤呈分葉狀，術中鞍膈塌陷欠滿意，導致腫瘤殘留。（2）術者臨床經驗各有差異，術中判斷腫瘤全切除程度不同，導致腫瘤未全切除。（3）腫瘤質地堅韌，與周圍組織粘連緊密，為保護垂體功能，減少術后并發癥，術中未強行切除腫瘤。（4）部分腫瘤顏色和質地與正常垂體類似，術中難以準確區分，為減少術后垂體功能減退癥的發生率，術中未強行切除腫瘤。凡已經緩解的臨床癥狀或體征再次出現、內分泌功能測定達治愈標準后再次升高、影像學提示腫瘤生長者，均考慮垂體腺瘤復發。復發性無功能性垂體腺瘤的治療方法與新發腫瘤一樣，若存在手術指征，二次手術仍可獲得良好療效，但需全面綜合評估患者全身狀況，充分做好術前準備［1］。復發性無功能性垂體腺瘤的手術指征，目前尚無相關指南或共識，有學者認為，首次術后再次出現視力障礙和視野缺損、影像學提示腫瘤占位效應明顯時，應行二次手術切除，其目的與首次手術一致，均為解除腫瘤占位效應，恢復垂體功能［10］。本研究納入的43 例復發性無功能性垂體腺瘤患者，影像學均提示占位效應明顯，32 例（74.42%）存在視神經受壓，表現為視力減退、頭痛、頭暈等癥狀，對手術指征的把握與文獻報道相一致［10］。

表2 內鏡組與顯微鏡組患者療效和安全性的比較Table 2. Comparison of efficacy and safety between endoscopy group and microscopy group

垂體腺瘤患者首次手術會破壞鼻中隔、鼻甲、蝶竇等正常解剖結構，術后局部形成瘢痕組織和分隔，導致二次手術時術中識別解剖學標志和正常解剖結構困難，使手術難度增大，有可能導致嚴重手術損傷［11］，甚至可能導致頸內動脈損傷致術中大出血，尤其是瘢痕組織粘連對蛛網膜的牽扯和破壞較嚴重，且腫瘤組織纖維化、質地變韌者，手術切除難度明顯增大［12］。研究顯示，復發性垂體腺瘤經鼻蝶入路二次手術的并發癥發生率較首次手術明顯增加，尤其是尿崩癥、顱內感染、腦脊液鼻漏等［13］。究其原因，二次手術時術區粘連嚴重，難以準確辨認解剖結構，從而增加垂體柄和神經垂體損傷的概率；腫瘤與鞍膈粘連緊密且質地較韌，術中刮除腫瘤時易破壞鞍膈，尤其是腫瘤體積較大突破鞍膈時，術后尿崩癥、腦脊液鼻漏的發生率較高。本研究內鏡組有8 例出現手術相關并發癥，發生率約38.10%，顯微鏡組有6 例出現手術相關并發癥，發生率約27.27%，均以腦脊液鼻漏和垂體功能減退癥為主，與文獻報道相符［13］。因此筆者認為，術中解剖結構辨認困難時，有條件的醫療單位可采用術中神經導航、術中血管多普勒超聲等輔助定位解剖學標志；術中應謹慎輕柔操作，當腫瘤質地較韌、粘連較嚴重時，切忌蠻力切除腫瘤，必要時可擴大鞍底骨窗，增加腫瘤顯露范圍和手術操作空間。

關于垂體腺瘤首次手術方式的選擇，已有大量研究對比神經內鏡手術與顯微鏡手術的療效，并達成一致性意見：神經內鏡手術因其視野廣闊、創傷小等優點，基本取代顯微鏡手術，成為經鼻蝶入路垂體腺瘤切除術的首選治療方式［14］。但關于復發性垂體腺瘤二次手術方式的選擇，迄今文獻報道較少。李明等［15］采用顯微鏡下經鼻蝶入路手術治療195 例復發性垂體腺瘤患者，均取得較好療效；吳升祥等［16］于神經內鏡下經鼻蝶入路手術治療245 例復發性垂體腺瘤患者，亦取得滿意療效；Hwang 等［17］采用神經內鏡下經鼻蝶入路手術切除30 例復發性垂體腺瘤，術后視力視野癥狀改善率達79.17%（19/24），3 例功能性垂體腺瘤患者的內分泌功能獲得改善。本研究結果顯示，內鏡組患者術中出血量和手術時間均高于顯微鏡組，與既往文獻報道不一致：王縱［18］分別采用神經內鏡手術和顯微鏡手術切除43 例垂體腺瘤，結果顯示，內鏡組術中出血量和手術時間均低于顯微鏡組（P ＜0.05）；黃進興等［19］的臨床研究也得出相似結論。分析其原因可能有以下幾點：（1）術者對神經內鏡和顯微鏡的操作熟練程度不同。貴州醫科大學附屬醫院神經外科開展神經內鏡下垂體腺瘤切除術的時間較短，操作技術有待進一步提高。（2）手術入路不同。顯微鏡手術通過牽開器牽開鼻中隔和黏膜進入蝶竇腔，過程較簡單；神經內鏡手術術中需切開蝶竇開口附近鼻黏膜，大多數情況下為減少腦脊液鼻漏的發生需留取黏膜瓣，過程稍復雜。（3）術中內鏡易被血漬污染。術中內鏡需反復經鼻腔進出甚至鏡頭直接深入術區，導致內鏡鏡頭易污染，需反復沖洗、擦拭鏡頭，從而延長手術時間，尤其術中發現明顯出血點時，止血過程延長。筆者的臨床經驗是，可將輸液器的一端連接內鏡鏡頭、另一端連接生理鹽水沖洗液，同時指派1 名醫師專職負責術中鏡頭沖洗，減少內鏡反復進出鼻腔的次數，從而在一定程度上縮短手術時間、減少術中出血。

本研究內鏡組與顯微鏡組腫瘤切除程度、術后臨床癥狀緩解情況、手術相關并發癥發生率和腫瘤復發率均無明顯差異，提示兩種手術方式療效相當，均可取得滿意療效且安全性較高。但是由于首次手術破壞原有解剖結構且局部形成瘢痕，二次手術時需一邊分離并切除瘢痕組織、一邊尋找并辨認鞍底結構；復發性垂體腺瘤的Knosp 分級通常較高，需擴大磨除鞍底骨質；復發性垂體腺瘤的質地通常較韌，需術者雙手操作，因此，復發性垂體腺瘤經鼻蝶入路手術需要更寬闊的操作空間和手術視野，而顯微鏡在鼻腔擴張器的限制下使操作空間和手術視野受到限制，神經內鏡則具有視野廣闊、盲區少、手術照明優良（避免器械遮擋光源）、雙鼻腔操作且器械移動靈活等優點［20］，使術者既可以獲得雙手靈活操作的空間，又可以獲得充分寬闊的手術視野，且通過30°鏡頭使術區無死角，實現內鏡技術與顯微外科技術的融合。三維神經內鏡的問世，使術者既可以獲得顯微鏡的立體感，又可以獲得寬闊的手術視野，使內鏡技術與微侵襲技術的融合達到最優化。Alahmadi 等［21］認為，顯微鏡下蝶鞍結構的局限性顯露可能是腫瘤切除不完全的原因之一，而神經內鏡技術可以成為治療復發性垂體腺瘤和殘留腫瘤的有效選擇。然而在本研究中，神經內鏡技術并未顯示出其優越性，可能與樣本量較小、隨訪時間較短、非同一名術者、術者對神經內鏡和顯微鏡的熟練程度不同等有關，使研究結果存在一定偏倚，尚待大樣本量的多中心臨床研究進一步驗證。

綜上所述，神經內鏡和顯微鏡下經鼻蝶入路手術是復發性無功能性垂體腺瘤的兩種常用治療方式，均可取得滿意療效且安全性較高，因此，最佳手術方式的選擇取決于術者對神經內鏡和顯微鏡的操作熟練程度。筆者相信，神經內鏡技術有其獨特的優勢，隨著其與顯微外科技術的融合，神經內鏡下經鼻蝶入路手術將成為復發性無功能性垂體腺瘤的首選治療方式。

利益沖突無