術前口服腸內免疫營養在食管癌新輔助化療患者中的臨床應用

徐延昭，張縝，郭強，張月峰，溫士旺，張帆，田子強△

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，全球每年約70%的病例發生在中國［1］。目前，食管癌采用以手術為主的綜合性治療。隨著醫學技術的不斷發展，新輔助化療已廣泛應用于臨床。研究表明，新輔助化療聯合手術能顯著提高食管癌患者的生存率［2］。但化療后的惡心、嘔吐等不良反應，加上食管癌患者本身存在營養不良風險，很可能導致患者產生營養不良，進而影響患者預后［3］。本研究通過對食管癌新輔助化療患者術前給予腸內免疫營養，觀察其對患者營養狀態、免疫狀況及臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2019年2月在我院行新輔助化療的食管癌患者。納入標準：術前行新輔助化療2周期，方案為多西他賽+奈達鉑。血液檢查、心肺功能等無手術禁忌證。營養風險篩查2002 評分（NRS-2002）≤2 分。胃腸道消化功能吸收基本正常。臨床分期Ⅱ～Ⅲ期。排除標準：嚴重的心肺功能不全等不能耐受手術者；先天性氨基酸代謝異常等代謝性疾病者；糖尿病患者；消化道梗阻者；術中發現腫瘤侵犯其他臟器無法根治切除或損傷脾臟、肝臟或胰腺者；術后發生吻合口瘺者；新輔助化療期間發生化療毒性反應≥3 級者；新輔助化療后拒絕手術者。符合入組的患者共65 例，男42 例，女23 例。由隨機軟件NDST 將患者分為 EIN組（34 例）和對照組（31 例）。2 組患者性別、年齡、吸煙、酗酒、術中出血、腫瘤位置、臨床分期等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups表1 2組患者一般資料比較

1.2 新輔助化療方案 第1天應用多西他賽，60～75 mg/m2；第2 天應用奈達鉑，80～100 mg/m2。每3 周1 個周期。所有入組患者術前均行新輔助化療2周期，并于新輔助化療結束后3～4周行食管癌根治術。

1.3 術前營養支持 EIN組于新輔助化療第2療程結束后第7 天開始在常規飲食基礎上給予口服腸內免疫營養乳劑（瑞能，華瑞制藥有限公司，含ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等），三餐后2 h口服1瓶，每瓶200 mL，每日共3瓶，直至術前1 d，對照組自然進食。

1.4 食管癌根治術 2組患者進行同樣的術前準備，手術當日留置胃管。所有患者均在全麻下行根治性食管癌切除手術，2 組術中均行十二指腸營養管或空腸營養管置入術。所有患者術前30 min預防性應用抗生素，術后應用自控式鎮痛泵止痛24 h，避免應用阿片類止痛藥物。

1.5 術后營養 術后2 組均采用華瑞公司生產的瑞能，2 組患者給予相同的總熱量，按非蛋白質熱量104.65 kJ/（kg·d）。術后1 d 2 組患者經營養管給予5%葡萄糖500 mL，術后第2天給予目標熱量的1/3，第3天給予1/2，第4天全量補充腸內營養液。由靜脈營養補充全量營養液不足的部分，應用營養泵勻速泵入腸內免疫營養制劑（溫度控制在38～42 ℃）。

1.6 觀察指標 所有患者于新輔助化療第2 療程結束后1周、術前1 d 測量體質量指數、肱三頭肌皮皺厚度和上臂圍。新輔助化療第2療程結束后1周、術前1 d、術后第1、7天同時測定營養及免疫指標：白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）、轉鐵蛋白（TF）、IgA、IgG、CD4+T 細胞、CD4+/CD8+。臨床結局：觀察術后第1 天下床活動時間完成例數（下床活動3 次，每次≥15 min），術后腸內營養相關不良反應例數，術后首次肛門排氣時間和肺炎發生例數及住院時間。

1.7 統計學方法 所有數據應用SPSS 23.0統計軟件進行處理，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間單因素比較采用獨立樣本資料的t檢驗，雙因素采用重復測量方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組人體測量指標比較 EIN 組新輔助化療第2療程結束后1周體質量指數、肱三頭肌皮皺厚度和上臂圍與對照組相比，差異無統計學意義（均P＞0.05）。術前1 d 體質量指數、肱三頭肌皮皺厚度和上臂圍均高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.2 2組患者營養指標比較 見表3。處理方法、時間對白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白等營養指標均有影響，且存在交互作用（均P＜0.05）。新輔助化療后1周，2 組白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白等營養指標差異均無統計學意義（F分別為 0.251、0.088、0.000，P＞0.05）。術前1 d EIN 組營養指標較對照組明顯上升，差異有統計學意義（F分別為11.322、16.368、69.030，P＜0.01）。術后1 d 各營養指標均明顯下降，與術前1 d相比有統計學意義（均P＜0.05），術后1 d 2組間白蛋白、前白蛋白差異無統計學意義（F分別為0.111和2.146，P＞0.05），轉鐵蛋白差異有統計學意義（F=72.306，P＜0.05）。術后1 周2 組患者各指標均明顯上升，與術后1 d比較差異有統計學意義（均P＜0.05）。術后1周2組間白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白比較，差異有統計學意義（F分別為116.962、141.080、152.179，均P＜0.05）。

Tab.2 Comparison of anthropometric indexes between two groups表2 2組人體測量指標比較 （）

Tab.2 Comparison of anthropometric indexes between two groups表2 2組人體測量指標比較 （）

＊P ＜0.05，＊＊P＜0.01；表3、4同

組別EIN組對照組t n 34 31體質量指數（kg/m2）化療結束19.87±0.56 19.87±0.57 0.026術前1 d 21.87±0.64 21.27±0.50 4.215＊肱三頭肌皮皺厚度（cm）化療結束12.04±0.27 12.04±0.24 0.007術前1 d 13.87±0.39 12.92±0.33 10.575＊上臂圍（cm）化療結束24.87±0.29 24.93±0.31 0.825術前1 d 27.46±0.38 26.52±0.25 11.687＊

Tab.3 Comparison of the nutritional status and immune function before and after surgery between two groups表3 2組患者術前、術后營養及免疫指標比較 （）

Tab.3 Comparison of the nutritional status and immune function before and after surgery between two groups表3 2組患者術前、術后營養及免疫指標比較 （）

組別EIN組（n=34）化療后1周術前1 d術后1 d術后1周對照組（n=31）化療后1周術前1 d術后1 d術后1周ALB（g/L）PAB（mg/L）轉鐵蛋白（mg/L）IgA（g/L）IgG（g/L）CD4+（%）CD4+/CD8+32.82±0.52 39.08±2.33 32.82±0.51 37.51±0.74 217.85±5.11 272.71±7.84 221.97±5.26 269.94±3.96 2.07±0.18 2.94±0.12 1.83±0.06 2.65±0.10 1.59±0.05 1.87±0.04 1.59±0.06 1.79±0.05 9.68±0.51 12.71±0.37 9.64±0.50 11.89±0.44 37.95±0.57 42.89±0.54 36.71±0.49 42.78±0.54 1.19±0.06 1.79±0.04 1.19±0.07 1.80±0.05 F交互F組間F時間32.89±0.51 37.59±0.80 32.86±0.54 35.32±0.89 20.648＊＊37.913＊＊482.380＊＊218.23±5.03 263.84±9.79 220.19±4.43 255.77±5.58 936.040＊＊61.100＊＊1 249.270＊＊2.07±0.19 2.66±0.15 1.68±0.07 2.32±0.11 20.695＊＊125.870＊＊787.490＊＊1.58±0.06 1.79±0.05 1.58±0.06 1.69±0.05 15.706＊＊24.917＊＊409.210＊＊9.82±0.52 11.90±0.42 9.77±0.52 10.09±0.48 25.890＊＊21.810＊＊588.680＊＊38.00±0.58 41.03±0.33 36.78±0.51 40.32±0.76 33.424＊＊156.840＊＊1 735.200＊＊1.19±0.05 1.50±0.07 1.20±0.05 1.50±0.07 175.710＊＊260.800＊＊1 582.600＊＊

2.3 2 組患者免疫指標比較 處理方法、時間對IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+均有影響，且存在交互作用（均P＜0.05）。新輔助化療后1 周，2 組免疫指標差異均無統計學意義（F分別為0.006、1.196、0.019、0.149，P＞0.05）。術前1 d EIN組免疫指標較對照組明顯上升，差異有統計學意義（F分別為38.788、68.072、278.189、413.357，均P＜0.05）。術后1 d 各免疫指標均明顯下降，與術前1 d相比有統計學意義（均P＜0.05），術后 1 d 2 組組間 IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義（F分別為0.117、1.103、0.335、0.797，P＞0.05）。術后1 周2 組患者各指標均明顯上升，與術后1 d比較差異有統計學意義（均P＜0.05），術后 1 周 2 組組間 IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+比較差異有統計學意義（F分別為51.888、50.736、230.138、397.040，P＜0.05），見表3。

2.4 2 組患者臨床結局比較 下床活動完成例數EIN 組較對照組明顯增多，術后腸內營養相關不良反應（腹脹、腹瀉）及肺炎并發癥例數EIN 組較對照組少，術后首次排氣時間和住院時間EIN 組比對照組均較短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of clinical outcome between two groups of patients表4 2組患者術后臨床結局觀察

3 討論

食管癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，手術是首選的治療方式，對于局部中、晚期的食管癌患者，術前新輔助化療能提高R0 切除率及生存率，且并不增加術后并發癥發生率［4-5］。但化療常常會引起惡心、嘔吐等各種消化道不良反應、免疫力低下等毒性作用，可能會導致患者產生營養不良，從而降低了患者對手術的耐受能力，并增加了手術風險和術后并發癥的發生率，不利于患者術后恢復和生活質量的提高。此外，部分患者還會對手術產生恐懼甚至拒絕手術，從而影響患者的預后［3，6］。

對于腫瘤患者，早期給予腸內營養能刺激腹腔臟器的血液循環，并能改善患者的胃腸道功能。本研究中的腸內免疫營養制劑瑞能為水果味，口服方便，患者易于接受，其富含免疫增強劑ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等營養物質。研究證實，ω-3多不飽和脂肪酸能改善化療藥物的敏感性并且在腫瘤的預防中起著重要的作用［7-8］。精氨酸能促進T 淋巴細胞增殖與釋放，提高自然殺傷細胞對腫瘤細胞的溶解作用并增強巨噬細胞的吞噬能力，從而提高機體免疫功能［8-9］。胃癌患者術前采用新輔助化療結合營養支持治療能提高患者免疫力，改善營養狀況，減少手術并發癥的發生，提高患者術后生活質量［10-11］。本研究結果顯示，在新輔助化療后1 周給予口服腸內免疫營養直至術前，與對照組相比，EIN組體質指數及股三頭肌皮皺厚度和上臂圍明顯增加，且EIN組的營養和免疫指標均較前明顯增加，證明腸內免疫營養能改善新輔助化療患者營養狀況，提高患者免疫力，提高患者對手術的耐受性，同時減輕了患者的心理負擔，有利于術后快速康復。

本研究結果顯示，在術后1 d，2組患者的營養和免疫指標均較術前明顯下降，說明手術創傷導致了機體免疫系統抑制。術后1周2組患者的營養狀況、免疫功能較術后1 d上升，EIN組上升最快。提示隨著病情的恢復，2組患者的營養狀況、免疫功能均逐漸恢復，但EIN 組在提高機體免疫力及改善患者的營養狀況等方面效果更佳、更能減輕手術創傷造成的免疫抑制及手術應激反應，促進患者的快速康復。EIN 組術后肛門排氣時間明顯早于對照組，且EIN組術后發生腹脹、腹瀉等腸內營養相關并發癥明顯減少，提示術前給予腸內免疫營養可使腸道預適應，提高術后腸內營養的耐受性，并改善患者的主觀舒適度，提高了生活質量。

此外，本研究還發現EIN組與對照組相比，術后1 d下床活動時間完成例數明顯增多、術后發生肺炎例數較少、出院時間明顯縮短，這說明EIN組患者術前應用腸內免疫營養后，患者免疫功能增強，營養狀況改善，術后體力狀態明顯好轉，早期下床活動時間增加，進而有效咳嗽次數增多，從而降低了肺炎的發生率，促進了患者的快速康復。

綜上所述，對于術前行新輔助化療的食管癌患者，結合腸內免疫營養可以增強患者的免疫力，改善患者營養狀態，提高患者對手術的耐受能力，有利于患者術后快速康復及生活質量提高。但本研究樣本量仍較小，筆者后續將進行長期大樣本隨訪分析。