一個導(dǎo)致Allan-Herndon-Dudley綜合征的SLC16A2基因新突變

辛慶剛，趙澎△，蔡春泉，陳靜，陳淑娟，盛倩倩

Allan-Herndon-Dudley 綜合征（Allan-Herndon-Dudley，AHDS）系罕見遺傳性疾病，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)及甲狀腺功能損害，我國對此病報道較少，此病有特異性的臨床及甲狀腺功能特點。通過仔細詢問病史、查體及甲狀腺功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常多能與其他類似疾病鑒別。本文介紹1例確診AHDS患兒，詳細闡述此病臨床表現(xiàn)，為臨床中鑒別此病提供幫助。同時，對近年來治療的研究進展進行總結(jié)。

1 病例報告

患兒 男，17 月齡。主因至今豎頭不穩(wěn)，于2018 年3 月10日入院。患兒母親孕1產(chǎn)1，孕41+3周順產(chǎn)，急產(chǎn)。患兒出生體質(zhì)量3.68 kg，胎膜早破，否認宮內(nèi)窘迫及生后窒息史，Apgar 評分不詳。自幼精神運動發(fā)育落后，生后不久即出現(xiàn)四肢亂動，常雙側(cè)肢體姿勢不對稱，好“打挺”，致使家長不容易抱住患兒。自幼長期行康復(fù)治療，精神運動發(fā)育遲緩無明顯改善。否認抽搐史，否認發(fā)育倒退史。患兒自幼進食量尚可，體質(zhì)量增長較慢，睡眠尚可，常大便干燥，需用開塞露助便。家族史：患兒母親曾患“甲狀腺疾病”，曾行甲狀腺核素掃描未見異常，甲狀腺功能正常。父母非近親婚育。否認其他相關(guān)疾病家族史。體格檢查：體質(zhì)量8.0 kg，身長84 cm，心率 126 次/min，呼吸 28 次/min，血壓 95/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。消瘦，神志清，追視尚可，與人對視尚可，僅能發(fā)少數(shù)元音，頭圍44.0 cm，前囟閉合，下頜小，心肺腹內(nèi)科查體未見陽性體征。常呈角弓反張姿勢，肌張力障礙，可見張口及四肢“劃船樣”不自主運動，雙膝腱反射（+++），雙巴氏征陽性。俯臥位可抬頭45°，不穩(wěn)定，仰臥位常呈非對稱性緊張性頸反射（ATNR）姿勢，拉起時頭極度后仰（圖1），雙側(cè)腘窩角90°，股角80°，雙足背屈角30°。輔助檢查：患兒自幼多次甲狀腺功能檢查均提示總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）增高，總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）降低，促甲狀腺激素（TSH）升高或正常。患兒母親及外祖母甲狀腺功能正常，見表1。患兒4個月時甲狀腺超聲檢查、眼底鏡檢查、動態(tài)腦電圖、尿代謝病篩查未見異常。視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）4 個月和12 個月時均提示雙側(cè)P100 缺失。4 個月時腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）：雙側(cè)外周段異常，右耳聽力中輕度下降及左耳聽力中度下降。Gesell發(fā)育診斷量表評估（7個月時）適應(yīng)性重度發(fā)育遲緩，大運動極重度發(fā)育遲緩，精細動作重度發(fā)育遲緩，語言重度發(fā)育遲緩，個人-社交重度發(fā)育遲緩。患兒4個月、12個月時兩次頭磁共振成像（MRI）提示額頂葉白質(zhì)異常信號，腦室腦外間隙增寬，見圖2。患兒12個月時右側(cè)內(nèi)囊區(qū)單體素磁共振波譜分析提示在回波時間35 ms N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰相對較低，膽堿（Cho）峰相對較高，見圖3。

Fig.1 The child with abnormal posture圖1 患兒異常姿勢

Tab.1 Thyroid function of the child and his mother and grandmother表1 患兒及其母親、外祖母甲狀腺功能檢查

Fig.2 The brain MRI at 4 and 12 months of the child圖2 患兒4個月和12個月時頭MRI

Fig.3 Single-voxel proton magnetic resonance spectroscopy(Singlevoxel MRS)of the right internal capsule圖3 患兒右側(cè)內(nèi)囊區(qū)單體素磁共振波譜

2 二代測序及數(shù)據(jù)分析

2.1 二代測序結(jié)果 對測序結(jié)果進行篩選，發(fā)現(xiàn)位于 ChrX：73745729（GRCh37 / hg19）的SLC16A2（Solute carrier family 16，member 2）基因4 號內(nèi)含子c.1170+1G＞A 半合子突變，可能是導(dǎo)致患兒表型的致病突變。通過Sanger驗證該突變來自母親（圖4）。在 ESP（Exome Variant Server）數(shù) 據(jù) 庫 ，HGMD（Human Gene Mutation Database）數(shù)據(jù)庫、千人數(shù)據(jù)庫未檢索到該變異的報道。

2.2 生物信息學(xué)分析 對上述突變應(yīng)用MutationTaster 中的phyloP/phastCons 方法進行保守分析，得分分別為5.64（范圍：-14～+6，分值越高，保守程度越高）、1（越接近1，保守程度越高），說明突變位點高度保守；剪切位點分析示該突變可導(dǎo)致剪切位點改變，使表達的氨基酸自改變的剪切位點下游丟失，改變蛋白質(zhì)特征。Human Splicing Finder 預(yù)測該突變使得剪切供體位點CV（consensus values）從突變前的98.84 降至72.01，預(yù)測其可能破壞原剪切位點，使下游的隱蔽剪切位點活化，使SLC16A2的4 號外顯子長度由 144 增至 153。MaxEntScan 分析c.1170+1G＞A 突變使最大熵模型評分由10.67 降至2.49（-76.66%），可能影響pre-mRNA 的剪切。根據(jù)遺傳變異分類標準與指南［1］，c.1170+1G＞A突變符合致病變異分級標準中1個非常強、1個中等和1個支持證據(jù)，綜合分析該突變?yōu)橹虏⌒酝蛔儭?/p>

3 討論

甲狀腺素（TH）對體格、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、能量及物質(zhì)代謝有重要作用。甲狀腺素為親脂類激素，主要由核內(nèi)甲狀腺素受體介導(dǎo)發(fā)揮作用，而TH需要甲狀腺素膜轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)才可與受體結(jié)合，故轉(zhuǎn)運蛋白對TH 在核內(nèi)的可用性至關(guān)重要［2］。MCT-8（Monocarboxylate transporter 8）是最特異性的TH 轉(zhuǎn)運體，由SLC16A2編碼，可介導(dǎo) T4、T3 轉(zhuǎn)運通過細胞膜［3］。

SLC16A2基因致病變異使甲狀腺素向神經(jīng)元內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙導(dǎo)致AHDS，系X 染色體相關(guān)的罕見遺傳病，發(fā)病者為男性。大多數(shù)女性攜帶者由于X 染色體的非隨機失活可無癥狀或僅表現(xiàn)出輕度的甲狀腺功能異常，但無神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀，所以SLC16A2更像是一個候選基因［2］。目前僅見1例女性患者報道，可能與不利的X染色體非隨機失活有關(guān)［4］。該患兒SLC16A2第 4 號內(nèi)含子 c.1170+1G＞A 點突變可能影響生物體mRNA 剪切異常導(dǎo)致MCT8 蛋白缺陷，既往未見此位點突變報道，這也是少數(shù)的內(nèi)含子突變致病的報道。

本病臨床表現(xiàn)可存在較大差異，輕者可具備一定的運動、語言能力，但仍存在嚴重的認知障礙，重者可表現(xiàn)為嚴重的精神運動發(fā)育遲緩、無言語能力或言語能力嚴重受損、先天性肌張力低下、肌張力障礙和錐體束征陽性，對頭控制極差，不能維持抗重力姿勢［5］。

AHDS 患者存在特異性甲狀腺功能改變，表現(xiàn)為 FT3 增高，F(xiàn)T4 下降，TSH 可正常或輕度異常［6］。這種甲狀腺功能紊亂原因尚不明確，可能與MCT8作用減低或缺失引起的對甲狀腺素（T3/T4）轉(zhuǎn)運率的差異有關(guān)［2］。Dumitrescu 等［2］通過動物實驗證實AHDS模型鼠腦處于甲低狀態(tài)，而其他不依賴MCT8的組織是甲亢的。研究表明患者肝臟、肌肉組織處于甲亢狀態(tài)［7-8］，且高T3 可過度消耗骨骼肌導(dǎo)致AHDS患者肌肉容積減少［9］，這可能是患者體質(zhì)量減輕的主要原因。

Fig.4 Sanger sequencing of the mutation sites in the child and his mother圖4 患兒及母親突變位點Sanger測序圖

多數(shù)AHDS 患兒腦髓鞘化延遲或減低，對人腦組織切片對比及免疫組化研究提示AHDS患兒腦存在廣泛的持續(xù)性低髓鞘化，且證實這種損害與MCT8缺陷所致甲狀腺素轉(zhuǎn)運障礙相關(guān)［10］。本例患兒2次頭MRI 均可提示髓鞘化延遲，腦容積小。MRS 示相對較高的Cho 峰和相對較低的NAA 峰，結(jié)果與既往對AHDS 患者影像學(xué)研究相符，雖然不能絕對量化代謝產(chǎn)物，但可能提示髓鞘化形成或成熟延遲［11］。

另外，本例患兒自幼反復(fù)便秘，需考慮腸道可能處于甲狀腺功能減低狀態(tài)，但目前負責人腸道甲狀腺素轉(zhuǎn)運的特異性蛋白尚未見研究報道，故解釋這一癥狀尚需進一步研究。對動物SLC16A2基因敲除實驗研究表明，MCT8表達對眼底的發(fā)育過程至關(guān)重要［12］，故推測MCT8 缺陷可能引起眼底發(fā)育不良。患兒兩次VEP 未能引出P100，不能除外與MCT8 缺陷有關(guān)。患兒4 個月時曾行眼底鏡檢查正常，分析原因為眼底鏡檢查可能對輕微的眼底異常檢出率不高，眼底發(fā)育不良可能處于早期，表現(xiàn)不典型。

AHDS 尚無有效治療，但有學(xué)者進行了以下探索。AHDS中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于甲低狀態(tài)，但因TH轉(zhuǎn)運障礙，長期激素替代療法并不能改善神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀［13］。故有學(xué)者應(yīng)用不依賴MCT8轉(zhuǎn)運的甲狀腺素類似物對AHDS 進行治療并長期觀察，發(fā)現(xiàn)二碘代丙酸（Diiodothyropropionic Acid，DITPA）可糾正的外周甲狀腺功能異常及外周甲亢癥狀，而不產(chǎn)生不良反應(yīng)，但不能改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀［14］。AHDS神經(jīng)系統(tǒng)損害可能在胎兒期即開始出現(xiàn)［10，15］，在這個神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育關(guān)鍵期對TH 的剝奪對神經(jīng)系統(tǒng)損害可能是不可逆的，DITPA 的治療為時已晚。這也可解釋AHDS患兒要比未經(jīng)治療的先天性甲狀腺功能減低的患兒臨床表現(xiàn)嚴重得多，特別是在運動發(fā)育方面。目前對AHDS基因治療也取得初步成果，應(yīng)用前景值得期待［16］。

綜上所述，SLC16A2基因 c.1170+1G＞A 半合子突變可能導(dǎo)致男性AHDS。AHDS存在甲狀腺功能、神經(jīng)系統(tǒng)多系統(tǒng)損害。如果能熟悉該綜合征的典型臨床表現(xiàn)及甲狀腺功能的特異性改變，多能臨床診斷。治療上除了對癥支持治療，對于甲狀腺素類似物的應(yīng)用及應(yīng)用時機的把握、基因治療可能是未來研究的主要方向。