糖尿病對非肌層浸潤性膀胱癌預后影響的Meta分析

簡偉明 雷云震 黃靜波 胡 偉 吳利平 張 華

膀胱癌是常見的惡性腫瘤之一，其發生率在全球惡性腫瘤中排名第10位，2018年全球新增膀胱癌患者約55萬人，因膀胱癌死亡人數約20萬人，嚴重威脅著人類的健康[1]。在所有膀胱癌患者中，約75%屬于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)，并主要采用經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)進行治療[2]。隨著人口老齡化的加速，糖尿病的發生率呈逐年上升趨勢，糖尿病人群在2013年已達到3.8億，預計到2030年將有4.7億糖尿病患者，已有多項研究表明，糖尿病與膀胱癌的發生、進展及預后相關[3～5]。國內外有關糖尿病對NMIBC預后影響的報道并不多見，且目前尚無研究者進行相關的Meta分析。為了探討NMIBC合并糖尿病患者的預后，筆者對既往已發表的有關其無復發生存時間(recurrence free survival, RFS)和無進展生存時間(progression free survival, PFS)的隊列研究結果進行Meta分析，比較合并糖尿病與非合并糖尿病的NMIBC患者的預后差異，為膀胱腫瘤的臨床診治工作提供一定參考。

資料與方法

1.檢索方法:計算機檢索 PubMed、EMBase、Web of Science、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和維普(VIP)數據庫，收集糖尿病對NMIBC預后影響的前瞻性或回顧性隊列研究，檢索時限為建庫至2019年5月21日，同時查閱相關文獻的引用文獻。納入文獻的語言類型為中文或英文。中文檢索詞包括糖尿病、膀胱癌、尿路上皮癌、非肌層浸潤、預后等。英文檢索詞包括diabetes、bladder cancer、urothelial carcinoma、urinary bladder neoplasms、non-muscle invasive、survival、prognosis等。根據不同的數據庫對檢索詞進行相應調整。

2.納入與排除標準:(1)納入標準：①以NMIBC患者為研究對象的隊列研究；②經病理診斷為NMIBC，且首次治療方式為TURBT的患者；③糖尿病診斷明確，且糖尿病的診斷在初次TURBT手術之前；④結局指標包括無復發生存時間和無進展生存時間等相關預后指標，無復發生存時間定義為從最初的TURBT術后到第1次腫瘤復發的時間，無進展生存時間定義為從最初的TURBT術后到腫瘤進展的時間，腫瘤分期或分級的增加均認為腫瘤進展；⑤文獻中提供了風險比(hazard ratio, HR)和95%可信區間(95% CI)，或者可以通過文獻中的生存曲線(Kaplan-Meier曲線)和相關數據進行計算；⑥若同一項研究發表了不同時期的研究結果，則納入最新的研究數據。(2)排除標準：①肌層浸潤性膀胱癌、膀胱腺癌、膀胱鱗癌等其他類型膀胱腫瘤的研究；②采用非TURBT手術作為首次治療方式的研究；③綜述、個案報道、系統評價等文獻類型；④研究質量差、不能獲取全文的文獻；⑤文獻中數據信息不全者。

3.文獻質量評價:由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和評價文獻質量，而后交叉對比分析最終所需數據，如遇分歧則通過小組討論進行裁決。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale, NOS)進行文獻質量評價，量表采用星級系統的半定量原則，從對象選擇、可比性和結局等3個方面進行評價，總分在0～9分，如果所得分數≥5分，則認為是相對高質量文獻，可納入本研究[6]。

4.數據提取:根據研究目的主要提取的數據內容包括第一作者的姓名、文獻發表時間、國家、研究年限、隨訪時間、患者數量、年齡、性別比例、無復發生存期和無進展生存期的HR與95% CI等數據。

5.統計學方法：應用Stata15.0統計學軟件對數據進行Meta分析，并將各研究中的HR與95% CI進行合并。對納入的研究進行異質性檢驗，若I2<50%，P>0.10為各研究無顯著異質性，選用固定效應模型(fixed effects model, FEM)進行分析；若I2≥50%，P≤0.10為各研究存在異質性，選用隨機效應模型(random effects model, REM)進行分析。對Meta分析的結果進行敏感度分析，以評估結果的穩定性。繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻篩選流程和結果:按照檢索策略檢索，粗略檢索到2736 篇文獻，剔除重復文獻，根據納入和排除標準最終納入研究5篇，其中2篇國內研究(上海市1篇、天津市1篇)，2篇韓國研究，1篇歐美的多中心研究[7～11]。研究對象合計為2438例，其中糖尿病組443例，非糖尿病組1995例。研究年限為1996～2013年，研究對象均來自醫院。納入文獻的檢索策略見圖1，基本資料見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本資料

DM.糖尿病組；N-DM：非糖尿病組；a.中位數(全距)；b.中位數(四分位間距)；RFS.無復發生存時間;PFS.無進展生存時間;*美國、瑞士、法國、德國、捷克、加拿大和澳大利亞共同參與的多中心臨床研究

2.文獻質量評價:采用NOS量表對最終納入的5篇回顧性隊列研究進行文獻質量評價，評分結果顯示，本研究納入的5篇隊列研究NOS評分皆>5分，均屬于高質量文獻，可納入Meta分析，詳見表1。

3.Meta分析結果：(1)無復發生存時間：5項研究報道了RFS，研究組間存在異質性(I2=57.7%，P=0.051)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果詳見圖2，糖尿病可增加NMIBC患者術后的腫瘤復發風險(HR=1.69，95% CI:1.30～2.21，P=0.000)，差異有統計學意義。(2)無進展生存時間:5項研究均報道了糖尿病對NMIBC患者PFS的影響，異質性檢驗顯示各研究間存在異質性(P=0.071，I2=53.7%)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，合并糖尿病的NMIBC患者PFS較非合并糖尿病的患者明顯縮短，差異有統計學意義(HR=2.46，95% CI:1.40～4.33，P=0.002，圖3)。

圖2 糖尿病對NMIBC患者RFS影響的Meta分析

圖3 糖尿病對NMIBC患者PFS影響的Meta分析

4.敏感度分析：分別對RFS和RFS進行敏感度分析(圖4)，結果顯示，剔除5篇文獻中的任何1篇，并未對結果產生明顯改變，說明本研究Meta分析的結果穩定性較好。

圖4 RFS(A)和PFS(B)的敏感度分析圖

5.發表偏倚分析：為了評估納入文獻的發表偏倚，針對RFS和PFS結局指標分別繪制漏斗圖(圖5)，結果顯示圖形分布較集中，左右較對稱，提示發表偏倚存在的可能性較小。

圖5 RFS(A)和 PFS(B)的漏斗圖

討 論

膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤，其中膀胱尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%以上；而根據腫瘤明顯不同的兩類臨床結局，可將膀胱尿路上皮癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)[12]。NMIBC主要侵犯黏膜層和黏膜下層，不侵犯肌層，腫瘤細胞的生長較局限，腫瘤的進展和遠處轉移率較低，預后相對較好[13]。經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是NMIBC的一線治療方案，TURBT與膀胱內藥物灌注相結合的治療方式可使NMIBC的5年生存率保持在相對較高的水平，然而NMIBC的復發率和進展率可分別高達78%和54%，這給臨床醫療工作者帶來了極大的挑戰[14]。

糖尿病是當今最常見的代謝性疾病之一。目前研究表明，糖尿病與多種惡性腫瘤之間有著密切聯系，如胰腺癌、肝癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌等，其中也包括膀胱癌[15, 16]。Xu等[16]的一項納入1350萬例研究對象的Meta分析結果表明，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者的膀胱癌發生率和病死率顯著升高(P=0.000)。

本研究納入了2438例NMIBC患者，探討了糖尿病對NMIBC患者預后的影響。通過Meta分析顯示，合并糖尿病的NMIBC患者與未合并糖尿病的患者比較，其術后腫瘤復發風險和腫瘤進展的風險明顯升高，術后無復發生存期和無進展生存期顯著縮短，差異均有統計學意義，表明糖尿病可使NMIBC患者預后不良。當前，國內外不少研究者對糖尿病和膀胱癌之間的關系也進行了研究。Ozer等[17]對418例NMIBC患者的術后病理組織學樣本進行分析表明，合并糖尿病的NMIBC患者TNM分期更差(P=0.000)且更早地出現轉移，然而其未對NMIBC患者的預后情況進行隨訪觀察。Peng等[18]進行的一項系統回顧主要證明了代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)可增加膀胱癌的發病風險，并在亞組分析中發現糖尿病可使膀胱癌的發病風險和死亡風險升高，但未對NMIBC的預后情況展開分析。Lenis等[19]研究認為，MS與經過卡介苗灌注治療后的NMIBC患者的腫瘤復發和進展有關，但該項研究僅納入90例研究對象，且未針對糖尿病人群進行討論。

糖尿病影響NMIBC患者預后的確切機制尚不清楚。Hua等[20]研究認為，糖尿病患者往往存在胰島素抵抗而使血液循環中的胰島素濃度升高，而升高的胰島素可與腫瘤細胞表面大量表達的胰島素受體(insulin receptor, IR)和胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptor, IGF-R)結合，加速腫瘤細胞的蛋白質合成代謝，促進腫瘤細胞的增殖和轉移。癌細胞無法通過脂肪代謝途徑獲得能量，而主要依賴葡萄糖進行能量代謝，糖尿病患者體內的高血糖狀態恰好為癌細胞的代謝和增殖提供了有利的環境，也使腫瘤復發和進展的風險升高[20]。糖尿病患者較容易發生泌尿系統感染，He等[21]研究認為，包括無癥狀細菌尿在內的泌尿系感染均可使機體發生氧化應激反應，導致血糖升高，而炎癥的刺激、血糖的波動、氧化應激反應等均可能與NMIBC的預后不良相關。慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是糖尿病的常見慢性并發癥之一。Rausch等[22]研究指出，CKD患者尿液中細胞角蛋白-18(cytokeratin-18)等炎性蛋白的濃度升高，可能使膀胱腫瘤細胞在生物學上呈現出更強的侵襲性并更早地出現腫瘤復發。另外，二甲雙胍、吡格列酮等降糖藥物的使用也可能對NMIBC的預后產生影響[23，24]。

本研究是首篇關于糖尿病對NMIBC預后影響的 Meta分析，并且研究結果證實了糖尿病縮短了NMIBC患者術后的無復發生存時間和無進展生存時間，使患者預后不良。通過對RFS和PFS的敏感度分析顯示，剔除5篇文獻中的任何1篇，結果未出現明顯的改變，說明本Meta分析的穩定性較好，漏斗圖也提示未存在明顯發表偏倚。然而，本研究仍存在一些局限性。首先，本研究納入的文獻中僅有3篇對TURBT術后的膀胱內治療情況進行介紹，2篇文獻討論了二甲雙胍對NMIBC預后的影響，1篇文獻分析了血糖控制情況對腫瘤預后的影響[8～11]。由于各研究機構的手術水平、術后化療或免疫治療情況、降糖藥物的使用、術后血糖控制情況等均存在差異，這些混雜因素都可能是各研究之間異質性產生的來源。其次，本納入的研究數量較少，且均為2011年以后發表的文獻，這主要考慮與NMIBC名稱的提出并被研究者廣泛接受的時間較晚有關，也表明NMIBC具有廣闊的研究前景。最后，本研究僅檢索數據庫中已發表的文獻，未考慮學位論文、會議論文等其他未發表的研究，可能存在一定的發表偏倚。

綜上所述，本研究提示了糖尿病可增加NMIBC患者術后腫瘤復發和進展的風險，糖尿病可能是NMIBC患者預后的獨立危險因素之一，因此應加強NMIBC合并糖尿病患者的術后隨訪，針對糖尿病進行有效干預，積極預防腫瘤的復發和發展。