幾種嬰兒常見皮膚病的皮膚微生態研究進展

吳 哲 姚志榮

上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科，上海，200092

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種臨床上慢性的炎癥性疾病，以濕疹樣皮疹伴有劇烈瘙癢為典型特征，患者通常有特應性體質，即個人或者家族性的支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎以及高免疫球蛋白E(IgE)等[1]。在國外兒童AD的發病率可達20%[2]，國內在嬰兒期(出生后一年內)特應性皮炎的一項研究調查中，統計的總患病率高達30.48%[3]。嬰兒期的高發病率對不少家庭造成很大的經濟負擔和心理負擔，本文就皮膚微生態來研究與嬰兒期AD發病的關系，同時列舉與微生物相關的早期皮膚疾病與其比較鑒別。

1 嬰兒皮膚微生態

長期以來，母體子宮內環境被認為是一個相對無菌的環境[4]，自出生后，嬰兒開始接觸充滿微生物的外環境，逐漸建立起自身的皮膚微生態。而近來因為分子生物學檢測技術的發展，有一些研究發現在羊水、胎盤、臍帶血和胎糞中檢測到了細菌DNA，認為子宮內并非完全無菌狀態，在此不多贅述[4-7]。

剛出生后不久的嬰兒皮膚微生物組群豐度小、功能局限，其組成成分與分娩方式密切相關。經剖腹產出生的嬰兒皮膚微生物組主要由葡萄球菌(Staphylococcus)，鏈球菌(Streptococcus)，棒狀桿菌(Corynebacterium)和丙酸桿菌(Propionibacterium)等組成，與母親皮膚菌群組成類似；而通過陰道分娩的嬰兒皮膚微生物組主要由乳酸桿菌(Lactobacillus)組成[8-10]。出生3周至3個月期間，嬰兒定植的微生物組群豐度顯著增加，功能逐漸增強，呈現出“成人樣”(adult like)的趨勢，即與成人相同位點(口腔、皮膚、鼻孔、腸道)處檢測出的特異性細菌譜相似，此時其組成和功能的差異性更多的是由部位的不同所決定[9，11]。在嬰兒期皮膚真菌的檢測中，常常在皮膚脂溢性部位(頭皮，面部，背部，胸部等)檢測到嗜脂性酵母馬拉色菌屬(Malassezia spp.)[12]，最早可在出生后一天檢測到，隨后，皮膚馬拉色菌定植豐度隨著時間的推移而增加，約在30天齡轉變為“成人樣”。嬰兒皮膚上的馬拉色菌基因型與母親皮膚上的一致，提示馬拉色菌可能來源于母親[10，13，14]。

2 特應性皮炎與微生態

特應性皮炎是一種與多因素相關的疾病，其患者通常患有干皮癥且伴瘙癢，搔抓后導致皮膚屏障功能受損，使得局部皮膚有感染傾向[10，15]。70% AD患者的皮損中可以檢測到金黃色葡萄球菌[16]。在AD發病的病程中，表皮微生態的多樣性明顯減少，檢測結果以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和馬拉色菌占主導地位，而在治療后，可以觀察到鏈球菌、丙酸桿菌和棒狀桿菌的增加，逐漸恢復正常皮膚微生態的多樣性[17，18]。以往的研究認為表皮葡萄球菌作為健康皮膚的定植菌，而Kong等[17]在AD不同發病期間采集樣本進行16s rRNA細菌基因測序發現，隨著疾病嚴重程度的增加，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的比例都呈現增長的趨勢，認為后者的增加是一種代償機制，目的是為了抑制金黃色葡萄球菌的生長。

人體皮膚表面所定植的金黃色葡萄球菌一方面會產生毒素，例如超抗原、α-δ-毒素和蛋白酶等，使得宿主局部皮膚炎癥激活，造成皮膚屏障的破壞[19-21]；另一方面，金黃色葡萄球菌又可以滲透進入皮膚，直接激活局部免疫反應，增加IL-4、IL-13和IL-22的表達，通過刺激角質形成細胞進而損害皮膚屏障[21，22]。而表皮葡萄球菌可產生一些抗微生物的化合物，抑制金黃色葡萄球菌的生長，從而達到抑制炎癥的作用。國外有研究報道了一種包含了正常人的葡萄球菌菌株的特殊乳膏，通過外用涂抹治療濕疹患者，可以減少其皮損表面約99%的金黃色葡萄球菌[23，24]。Elizabeth等學者在總樣本量為50例的出生隊列中，研究了特應性皮炎發生發展和皮膚細菌定植的關系，發現嬰兒早期皮膚細菌群落結構和多樣性與年齡呈強相關。在12月齡的AD嬰兒與正常嬰兒相比，在發病前未見明顯金黃色葡萄球菌定植跡象，但共生葡萄球菌(常見為表皮葡萄球菌和科氏葡萄球菌等)顯著減少[25]，提示共生葡萄球菌在一定程度上有保護作用。而Francuzik等[26]學者進行了149例嬰兒的出生隊列研究，發現在嬰兒AD發病前，可以檢測到金黃色葡萄球菌定植的增加。另外有研究發現痤瘡丙酸桿菌的豐度與金黃色葡萄球菌呈負相關，因為痤瘡丙酸桿菌的產物可抑制金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生長。

有報道稱馬拉色菌在AD患者皮損處培養的陽性率可達63%～86%[26]。AD患者對馬拉色菌對皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)和斑貼試驗(atopy patch tests，APT)檢測結果往往呈陽性，并在血清中能檢測到馬拉色菌特異性的IgE抗體，該抗體與AD的嚴重程度呈正相關[27，28]。限制性馬拉色菌(M.restricta)和球型馬拉色菌(M.globosa)是馬拉色菌屬中可分離的兩種主要亞型，二者因AD嚴重程度的差異性而顯現出不同比例，在輕度和中度的AD患者中前者明顯高于后者，而在重度的AD患者中該比例接近1[29]。所以目前普遍認為對馬拉色菌的過敏反應，誘發并加重了AD。然而在嬰兒AD的研究中，發現大多數嬰兒對馬拉色菌的SPT和APT呈陰性，血液中也較少檢測到馬拉色菌特異性IgE抗體，可能是嬰兒皮膚皮脂合成的脂質成分較成人皮膚少，馬拉色菌定植條件較差有關[30]。

3 新生兒痤瘡與微生態

新生兒痤瘡(neonatal acne，NA)，好發于6周以內嬰兒，發病率達20%[31-33]。國內外的一部分學者認為此病和新生兒頭部膿皰病(neonatal cephalic pustulosis，NCP)是同一種疾病，而另一部分則認為有無粉刺是區分兩者的關鍵，此論點仍存在一定爭議性，本文則傾向前一種觀點。Aractingi等[34]于1991年首次描述了一名20天齡男嬰的NCP，判定其特異性皮疹為臉部、頸部和頭皮的膿皰疹。Rapelanoro等[35]則描述了該疾病的診斷標準，包括發病年齡、部位及皮疹形式，實驗室檢測馬拉色菌呈陽性，酮康唑局部治療有效，但需排除其他疾病。而Meltem等在2007年對50例嬰兒早期皮疹進行了隨訪，其中NCP患者為26例，未患NCP的新生兒有24例，檢測馬拉色菌的陽性率分別為21%和37%，無統計學差異(P>0.05)。然而此類研究僅采取了皮膚拭子進行培養，陽性率低，對實驗結果分析造成一定影響。馬拉色菌是否為新生兒頭部膿皰病的直接致病因素，抑或只是與該疾病的發展和臨床階段有關，有待進一步的相關研究。

4 嬰兒脂溢性皮炎與微生態

嬰兒脂溢性皮炎(infantile seborrhoeic dermatitis，ISD)是一種伴有鱗屑的炎癥性疾病，表現在紅斑和斑塊的基礎上有油膩的黃色鱗屑覆蓋，在三月齡的嬰兒中發病率高達71%[36，37]，當累及頭皮時，亦被稱為“搖籃帽”[36，38]。嬰兒脂溢性皮炎的發病機制尚不明確，但諸多文章中提及與激素水平的變化和馬拉色菌有關系[36]。馬拉色菌易定植于脂溢性部位，將局部的甘油三酯分解成脂肪酸，消耗掉其中特定的飽和脂肪酸，殘余不飽和脂肪酸在該處引起炎癥反應，逐漸發展成脂溢性皮炎[39]。馬拉色菌群落的變化也可能改變局部定植的細菌微生物群，有研究表示金黃色葡萄球菌、鏈球菌及不動桿菌在皮損處比非皮損處更豐富。而這些菌群可能不是ISD的直接致病因素，但會提供一些營養物質以促進局部馬拉色菌的生長[40]。因ISD患兒皮膚微生態與AD患兒存在相似性，故在臨床上可以觀察到很多ISD和AD重疊的現象。

5 新生兒紅斑與微生態

新生兒紅斑是一種常見的良性自限性皮膚疾病，亦稱為新生兒毒性紅斑(erythema toxicum neonatorum，ETN)，在新生兒中發病率可達16.7%～27.5%[41-43]，臨床表現為在不規則紅斑上有丘疹和(或)膿皰形成。疾病的發生通常在數天之內，并在一周內自發消退，常發于軀干、大腿及臀部，而手掌、腳掌和陰莖等無毛囊區域則較少累及[42，44]。其病因及發病機制尚不明確，Machini等[45]研究發現，ETN病變處的組織病理學中顯示毛囊周圍有致密的炎性浸潤，主要由嗜酸粒細胞組成，但也含有中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，以及各種炎癥介質如IL-1，IL-8，eotaxin，psoriasin和一氧化氮合酶1～3，并于毛囊上皮和毛囊周圍免疫細胞中發現了0.9 μm球菌樣的細菌(可能為凝固酶陰性葡萄球菌)。這說明嬰兒期常見的凝固酶陰性葡萄球菌可能借由毛囊為入口進入皮膚，引起局部的炎癥反應，導致ETN的發病。

表1 嬰兒常見疾病皮膚微生物檢測情況

6 結語

引起特應性皮炎發病的原因錯綜復雜，既往的研究表示，特應性皮炎患者和正常人的皮膚微生態存在明顯差異性。本文就嬰兒期皮膚微生態入手，列舉分析了嬰兒期特應性皮炎以及嬰兒早期常見皮膚病分別與皮膚微生態的關系，發現這些皮膚疾病的發病可能存在相似的微生態致病細菌或真菌背景，這一點在嬰兒脂溢性皮炎與嬰兒特應性皮炎這兩種疾病中更為明顯，見表1。然而在這相似的微生態背景作用下引起皮膚的炎癥反應，導致疾病發生發展，最終臨床診斷卻不盡相同，是否可以認為此類疾病其實是同一種疾病譜，發病時所對應的不同診斷可能是同一種疾病在不同時間段的不同臨床表現，這一點仍需要更多相關的微生物方面抑或是免疫學方面的研究來證實。