TNF-α拮抗劑治療復(fù)發(fā)性皰疹樣膿皰病一例

王娟娟 蘇玉華 丁瑜潔 冷 紅 季 江 施 辛

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，蘇州，215004

“皰疹樣膿皰病”(impetigo herpetiformis, IH)是一種好發(fā)于孕婦的少見嚴重皮膚病，具體機制尚不完全清楚。病情嚴重時可伴有高熱、譫妄、昏迷、呼吸困難。孕婦常發(fā)生流產(chǎn)、死胎等，血液和皰液細菌培養(yǎng)一般為陰性，血鈣常較正常人低。治療上可予糖皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑、維A酸類和鈣劑等。癥狀難以控制的患者可考慮加用環(huán)孢素或生物制劑等。我們采用以TNF-α拮抗劑為主的綜合療法治療1例復(fù)發(fā)性皰疹樣膿皰病，效果顯著，現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者，女，31歲。因“孕期反復(fù)膿皰再發(fā)加重1個月”于2018年9月18日入院。8年前患者懷孕6～7個月時，無明顯誘因下出現(xiàn)軀干皺褶部皮膚紅斑、膿皰，外用曲安奈德藥膏控制，產(chǎn)后皮損自行消失。此次懷孕2～3個月時在既往發(fā)病部位再發(fā)紅斑、膿皰，有灼熱感，無瘙癢，后皮疹增多漸累及頭皮、四肢皮膚。外院診斷為“皰疹樣膿皰病”，予甲潑尼龍40 mg靜脈輸入，聯(lián)合環(huán)孢素50 mg日兩次口服等控制病情，出院后停藥即復(fù)發(fā)，考慮藥物對胎兒副作用，于孕7個月時行引產(chǎn)術(shù)，逐漸激素減量至停用，更換為雷公藤多苷口服，皮損控制。本次入院前1個月患者自行停藥，軀干、四肢爆發(fā)大片紅斑、膿皰，部分融合形成大片膿湖，無明顯瘙癢感，于我院門診行皮膚活檢并收住入院。既往史、家族史、個人史、過敏史無特殊。

體檢：T 38.4℃，頭皮、面、耳部皮膚無皮疹，軀干部尤其腰部皮膚見大面積紅斑，中央部厚痂，紅斑邊緣見圈狀排列的片狀膿湖及密集分布膿皰，頸部腹股溝部等皺褶部位及四肢皮膚見類似皮疹，未見明顯Ausptiz征，右手指甲明顯甲小凹現(xiàn)象，關(guān)節(jié)無活動受限或畸形(圖1a～1c)。輔助檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)7.0×109/L、中性粒細胞比率 75.5%(50%～70%)、 C-反應(yīng)蛋白70.4 mg/L(0～5 mg/L)；生化、電解質(zhì)、肝腎功能、血鈣正常；甲狀旁腺激素31.80 pg/mL(<70 pg/mL)；降鈣素<2.0 ng/L(<100 ng/L);胸腹盆CT平掃：①兩側(cè)腋窩區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)、部分增大；②右肺上葉結(jié)節(jié)樣影，兩肺下葉少許索條狀影。行皮損取材活檢，組織病理：表皮輕度角化不全，棘層肥厚，棘層中上部細胞間水腫，可見大量中性粒細胞浸潤，形成kogoj海綿狀微膿皰，真皮淺層毛細血管擴張，周圍有部分淋巴細胞、嗜酸及中性粒細胞浸潤(圖2)。

患者入院后完善相關(guān)檢查，排除感染、結(jié)核、腫瘤等禁忌，采用以TNF-α拮抗劑治療為主的綜合治療，予50 mg TNF-α拮抗劑(強克，上海賽金生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))皮下注射，3天1次，及阿奇霉素、復(fù)方甘草酸苷抗炎治療。前兩次注射TNF-α拮抗劑之間，患者有發(fā)熱，最高體溫38.5℃，雙上臂內(nèi)側(cè)、頸部仍有新發(fā)小膿皰，腰腹部皮損趨于好轉(zhuǎn)，膿皰干涸，結(jié)痂逐漸脫落。第三次注射TNF-α拮抗劑之后，患者全身無新發(fā)膿皰，無發(fā)熱，皮損處大部分結(jié)痂。評估患者病情好轉(zhuǎn)，予出院。三日后復(fù)診，繼續(xù)予強克皮下注射，患者皮疹處痂皮已全部脫落，僅遺留少許暗紅斑及色素沉著(圖1d～1f、圖3)。患者治療期間日最高體溫、C反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)和皮損面積隨治療時間延長而逐漸下降(圖4)。

圖1 1a～1c：頸部、腰腹部、上臂內(nèi)側(cè)可見大片紅斑基礎(chǔ)上密集膿皰，片狀膿湖，上覆黃色厚膿痂。1d～1f：治療1周后，原有皮損大部分結(jié)痂脫落，遺留少許暗紅斑及色素沉著。皮損面積從13%體表面積(BSA)降至8%BSA

圖2 表皮輕度角化不全，棘層肥厚，棘層中上部細胞水腫，可見大量中性粒細胞浸潤，形成kogoj海綿狀微膿皰，真皮淺層毛細血管擴張，周圍有部分淋巴細胞、嗜酸及中性粒細胞浸潤(2a、2b：HE，×40；×200)圖3 患者同一部位治療前后皮膚鏡圖像 3a：治療前，3b：治療1周后

圖4 患者治療期間日最高體溫、C反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)和皮損面積隨治療時間延長而逐漸下降

討論“皰疹樣膿皰病”(IH)是一種少見的妊娠期膿皰性皮膚病，基本皮損是在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)群集無菌性膿皰，常伴有嚴重全身癥狀。妊娠晚期可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫，病情嚴重，偶可致母親或胎兒死亡[1]。妊娠終止可緩解病情，再次妊娠即復(fù)發(fā)，且病情更重、預(yù)后更差。IH在臨床和組織學(xué)上與膿皰型銀屑病相似。關(guān)于妊娠膿皰型銀屑病是一種單獨的疾病，還是發(fā)生在妊娠期的廣泛型膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)的膿皰期，還存在爭議，目前尚無實驗或遺傳數(shù)據(jù)證明IH和GPP是同一種疾病。

IH的病因及發(fā)病機制尚不完全明確，有化膿性感染及妊娠產(chǎn)生的毒素中毒學(xué)說，皆缺乏佐證。研究表明IH的病因及加重因素包括感染、基因突變、遺傳、藥物等[2]。低鈣血癥、低蛋白血癥和血清低維生素D水平與IH的發(fā)病有關(guān)，但這些因素的病理生理學(xué)機制仍有待確定[3]。近年來以遺傳背景的研究為熱點，IH遺傳背景復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)遺傳易感基因有白介素36受體拮抗劑基因(interleukin-36 receptor antagonist gene，IL-36RN) ，發(fā)病可能是由于 IL-36RN 基因突變導(dǎo)致炎性細胞因子分泌失調(diào)引起[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)不伴尋常型銀屑病(psoriasis vulgaris，PV)的GPP患者IL-36RN基因純合突變的發(fā)生率顯著高于伴PV的GPP患者，表明不伴PV的GPP是一種獨特的GPP亞型，該亞型絕大多數(shù)是由IL-36RN基因純合突變引起IL-36受體拮抗劑缺陷而導(dǎo)致[5]。IH的診斷主要是基于臨床的評估，該病需與妊娠皰疹、角層下膿皰病、AGEP、接觸性皮炎等疾病相鑒別。

目前尚無標準治療IH的指南，糖皮質(zhì)激素通常被選擇作為IH的一線治療，病情控制后可予減量，但停藥后易復(fù)發(fā)。在難治性病例中，環(huán)孢素、抗生素、甲氨蝶呤、光療和維A酸已被用作二線治療[6]。其中，抗生素是有效治療IH/GPP的藥物之一，但臨床上不推薦作為一線用藥，在初期排除敗血癥之后可考慮聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/或環(huán)孢素A使用[7]。關(guān)于IH生物制劑治療的有效性報道較少，TNF-α拮抗劑為治療難治性IH/GPP的新型藥物，能快速緩解病情，且不良反應(yīng)少。美國 FDA 將其列為妊娠 B 類藥物。TNF-α拮抗劑包括英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗等，其中英夫利昔單抗使用最為廣泛，其次為依那西普[8]。Yamashita等[9]采取吸附分離血液粒細胞和單核細胞法(GMA，granulocyte and monocyte adsorption apheresis)治療1例IH患者，取得良好效果，但分娩后迅速復(fù)發(fā)，予阿達木單抗治療6個月后患者未再復(fù)發(fā)，且該患者基因組DNA樣本測序的所有IL-36RN編碼區(qū)域的結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)突變。該研究表明阿達木單抗可能是一種有望預(yù)防IH患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)的藥物。Andrulonis等[10]曾報道1例采用烏司奴單抗治療頑固性嚴重IH患者取得良好療效。儲小燕等[11]采用重組人 II 型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)治療1例IH孕婦取得良好療效。

本例患者既往兩次懷孕期間軀干皮膚出現(xiàn)紅斑、膿皰、膿湖，外院曾使用中等劑量糖皮質(zhì)激素2周后病情仍進展迅速，加用環(huán)孢素才得以控制病情，此次行引產(chǎn)術(shù)后，病情緩解又復(fù)發(fā)，入院評估患者病情目前雖非重癥，但仍快速進展，權(quán)衡利弊，采用以TNF-α拮抗劑(強克)為主的綜合治療方法取得明顯效果，患者體溫下降，皮損迅速控制，膿皰、膿湖大片結(jié)痂、脫落，僅遺留少許色素沉著。此外，生物制劑治療能夠調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，本例患者體溫降低、C反應(yīng)蛋白和白細胞計數(shù)下降以及皮損面積減少可能與其治療效應(yīng)相關(guān)。