白細胞介素17與慢性蕁麻疹相關性的Meta分析

周博洋 柳 舟 林 勵 李鄰峰

首都醫科大學附屬北京友誼醫院皮膚科，北京，100050

蕁麻疹為皮膚科的常見疾病，臨床表現為大小不等的風團，可伴瘙癢，若癥狀反復發作，且病程大于6周，則為慢性蕁麻疹，其病因及發病機制較復雜，受到環境、食物及精神心理等多種因素的共同影響[1]。近年來研究發現，Th17細胞在慢性蕁麻疹的發生發展中起到作用。Th17細胞可產生細胞因子白細胞介素17(Interleukin-17, IL-17)。IL-17可與相應受體結合，激活多條炎癥通路，參與慢性蕁麻疹的發病[2]。目前國內外已有較多研究對蕁麻疹患者血清中IL-17的含量進行測定，但單一研究的病例數量有限，且不同研究間IL-17的含量差別較大。本研究通過檢索相關文獻，采用Meta分析的方法，系統評價IL-17與慢性蕁麻疹的相關性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數字化期刊全文數據庫、VIP中國科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等中文數據庫及PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數據庫，同時手工檢索會議論文、學位論文等灰色文獻數據庫。此外，追溯納入文獻中的參考文獻，以補充獲取相關文獻，搜集有關IL-17與慢性蕁麻疹相關關系的病例對照研究。中文檢索詞包括：慢性蕁麻疹、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、白細胞介素17、白細胞介素-17、白介素17、白介素-17、IL 17、IL-17，英文檢索詞包括：Chronic urticaria, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, CU, CSU, CIU, Interleukin 17, Interleukin-17, IL 17, IL-17。檢索時間范圍為各數據庫建庫至2019年12月31日。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①研究類型為病例-對照研究；②病例組為臨床診斷明確的慢性蕁麻疹患者，且1個月(或4周)內未服用過糖皮質激素類藥物及其他免疫抑制劑，至少3日內未使用過抗組胺藥物，無系統性及免疫性疾病；③對照組為健康體檢人群，與病例組在年齡、性別比例方面匹配或無顯著性差異；④結局評價指標為兩組研究對象外周血中IL-17的含量，表達形式為均數±標準差。排除標準：①研究類型不符；②非血清來源的IL-17或檢測的不是總IL-17含量；③對照組與研究組在樣本量、性別組成、年齡方面存在較為明顯差異；④重復發表、重復收錄及數據雷同的文獻；⑤數據不完整、數據未用均數±標準差形式進行表述及無法提取數據進行研究的文獻。

1.3 文獻篩選及質量評價 由兩名獨立評價者根據制定的標準進行文獻篩選、資料提取及文獻質量評分，并進行交叉核對。如果意見不統一，則征求第三位研究者意見并討論解決。利用自制資料提取表對納入文獻進行數據及資料提取，包括以下內容：①第一作者及發表年份；②研究組及對照組對象的一般特征，包括地區、樣本量、病程；③兩組IL-17測定單位及水平。 采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對納入文獻進行質量評價，此量表滿分為9分，評分≥7分為高質量研究[3]。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件對納入的研究進行Meta分析。為去除不同測量單位帶來的影響，采用標準化均數(standardized mean difference, SMD)作為效應統計量，同時計算其95%CI。首先對納入研究行異質性分析，若研究間異質性較低(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應模型進行分析；若研究間異質性較高(P<0.1,I2>50%)，采用隨機效應模型進行分析，并分析異質性來源，行敏感性分析，排除較低質量的研究或結果明顯不同的研究后再行評價，若結果未發生大的改變則表明結論可信、Meta分析結果穩健。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻427篇，中文文獻206篇，英文文獻221篇，去重后獲得文獻264篇，通過閱讀標題及摘要，排除綜述類文獻、研究類型不符的文獻、動物實驗、與主題明顯不符的文獻，初步納入文獻42篇，經閱讀全文后，最終納入11篇文獻進行Meta分析[4-14]。流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本情況 本Meta分析共納入11篇文獻，共1139例研究對象，其中病例組617例，對照組522例，文獻詳細資料見表1。

表1 納入文獻基本情況表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 異質性分析 異質性分析結果顯示，P<0.05,I2=87%。研究間存在明顯異質性，故采用隨機效應模型進行分析。

2.3.2 Meta分析結果分析 Meta分析結果顯示，慢性蕁麻疹組患者血清中IL-17濃度明顯升高，與對照組相比，差異具有統計學意義[SMD=1.52, 95%CI(1.13,1.91),Z=7.64,P<0.00001]，見圖2。

2.3.3 敏感性分析 分別忽略SMD值最大的研究和樣本量最大的研究，均未對總體結果產生明顯影響。忽略SMD值最大的研究后[5]，余研究SMD=1.35, 95%CI(1.02, 1.68) ，見圖3；忽略樣本量最大的研究后[10]，余研究SMD=1.53, 95%CI(1.07, 2.00)，見圖4。敏感性分析表明結論可信，Meta分析結果穩健。

2.3.4 發表偏倚 利用Revman5.3軟件生成文獻發表偏倚漏斗圖，漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚，見圖5。

圖2 血清中IL-17與慢性蕁麻疹關系的森林圖

圖3 敏感性分析 (忽略最大SMD值研究)

圖4 敏感性分析(忽略最大樣本量研究)

圖5 文獻發表偏倚漏斗圖

3 討論

慢性蕁麻疹的發病機制尚不明確，具有反復發作，病程遷延等特點，可嚴重影響患者身心健康及生活質量[15]。目前普遍認為肥大細胞是蕁麻疹發病中關鍵的效應細胞，在肥大細胞被激活后，組胺、細胞因子及炎性介質等可大量產生，從而引起血管擴張及血管通透性增加，導致真皮水腫，出現風團樣改變[16]。近年來的研究發現，Th17細胞在慢性蕁麻疹的發生發展中也起到重要作用。Th17細胞是由Th0細胞分化而成的輔助性T細胞，可分泌多種細胞因子，如IL-17、IL-21、IL-23、和TGF-β等[17]。其中，IL-17是Th17細胞分泌的一種重要的細胞因子，具有很強的促進炎癥功能，可參與多種炎癥性疾病的發病，如過敏性哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎癥性腸病及銀屑病等[18-21]。在信號轉導層面， IL-17可通過NF-κB途徑啟動基因的轉錄與翻譯，從而參與疾病的發病[22]；在細胞層面，IL-17刺激間質細胞及上皮細胞產生多種趨化因子，從而聚集和激活中性粒細胞和單核細胞，參與細胞的增殖、成熟與分化，從而產生炎癥反應，同時IL-17誘導IL-6、IL-8、粒細胞巨細胞集落刺激因子(G-CSF)和化學增活素及細胞黏附分子(ICAM-1)等細胞因子的產生，從而促進白三烯及前列腺素等炎癥反應介質的釋放[11]。在IL-17的介導下，炎癥反應產生并逐漸加重，從而引起血管擴張及血管通透性增加，導致真皮水腫，進而出現風團及瘙癢表現[23]。

目前，關于細胞因子IL-17與慢性蕁麻疹關系的研究較多，但各研究的研究人群、測量單位、測量方式、結果準確度等存在不同，臨床指導意義欠佳。基于此狀況，本研究采用Meta分析的方法，系統評價細胞因子IL-17與慢性蕁麻疹的關系。研究發現，慢性蕁麻疹患者血清中IL-17濃度明顯升高，與對照組相比，差異具有統計學意義[SMD=1.52, 95%CI(1.13,1.91),Z=7.64,P<0.00001]。

本研究所納入文獻的NOS評分較高，但仍存在以下局限性，可能會對研究結果造成一定影響：①所納入研究大部分為小樣本研究；②各研究間病程跨度較大；③各研究間測定IL-17的試劑盒來源不完全相同；④未收集到未發表的文獻，可能存在漏選的情況，納入文章的語種局限于中英文，且存在發表偏倚。同時，本研究的異致性較高，依據現有資料，考慮與地區或試劑盒來源相關，但分亞組后各組文獻較少，難以滿足亞組分析要求。在后期研究中，仍需設計嚴謹、大樣本、高質量的臨床對照研究進一步分析。

綜上，本研究對細胞因子IL-17與慢性蕁麻疹的關系進行了系統評價，發現IL-17在慢性蕁麻疹患者血清中明顯升高，IL-17可能參與了慢性蕁麻疹的發病。同時推測IL-17水平可能對慢性蕁麻疹的診斷、療效判斷、預后指導存在一定指導意義。 IL-17參與了慢性蕁麻疹的發病，其可作為診斷慢性蕁麻疹的標志物及可能的治療靶點之一。