新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)證候?qū)W的系統(tǒng)評價和Meta分析

李筱 馮敖梓 馬文

摘要 目的：通過系統(tǒng)評價新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）中醫(yī)證候?qū)W特征，為COVID-19中醫(yī)辨證及治療方案的制定及優(yōu)化提供參考。方法：檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫和權(quán)威網(wǎng)站網(wǎng)站，并篩查參考文獻，納入COVID-19患者中醫(yī)證候?qū)W得臨床研究，研究類型不限。采用JBI評價工具和STATA 13分析軟件進行質(zhì)量評價和單組變量的Meta分析。結(jié)果：最終納入10項研究。COVID-19確診患者中醫(yī)證候50個，發(fā)生率前10的主要癥狀為發(fā)熱、納差、乏力、咳嗽、口干、咳痰、納呆、腹瀉、肌肉酸痛、食欲減退。舌質(zhì)分類4種：中淡紅舌、紅舌、暗紅舌和絳紅舌的發(fā)生率分別為33.4%，39.1%，23.3%和3.9%。舌苔表現(xiàn)15種，以膩苔（65.3%）、白苔（58.8%）為主。脈象分類8個，以沉脈（44.4%），、滑脈（40.1%）和數(shù)脈（21.3%為主）。結(jié)論：本研究首次采用循證醫(yī)學(xué)方法進行COVID-19中醫(yī)證候?qū)W研究，為全面考慮中醫(yī)證候、降低漏診、初步辨證提供當(dāng)前可參考的綜合證據(jù)。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒肺炎;中醫(yī)證候?qū)W;臨床特征;系統(tǒng)評價

Abstract Objective：To provide reference for the formulation and optimization of Novel Coronavious Pneumonica（NCP）syndrome differentiation and treatment schdule，through systematic review of TCM Syndromes of the NCP.Methods：Relevant databases and authoritative websites were retrieved and references were screened.Clinical studies of TCM syndromes in NCP patients were included without limiting the research type.The quality of included trial was evaluated by using JBI.Single variable Meta-analysis was conducted by Stata 13 software.Results：Ten studies were included.The analysis showed that there were 50 TCM syndromes diagnosed in NCP patients.The top 10 main symptoms were fever，poor appetite，fatigue，cough，dry mouth，expectoration，anorexia，diarrhea，muscle soreness，and loss of appetite.There were 4 types of tongue body：the incidence of pink tongue，red tongue，dark red tongue and Crimson tongue were 33.4%，39.1%，23.3% and 3.9%.There were 15 kinds of tongue coatings，which were mainly greasy coating（65.3%）and white coating（58.8%）.There were 8 pulse patterns，which were mainly deep pulse（44.4%），slippery pulse（40.1%），and rapid pulse（21.3%）.Conclusion：Evidence-based research for TCM syndromes of NCP were adopted in this study，which provided evidence for comprehensive consideration of TCM syndromes，reduction of missed diagnosis，and preliminary syndrome differentiation.

Keywords COVID-19; TCM syndromes; Clinical characteristics; Systematic review

中圖分類號：R256;R241.2文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.001

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）在湖北武漢首次發(fā)現(xiàn)，并迅速擴散[1]。國家衛(wèi)生健康委員會疫情通報數(shù)據(jù)顯示，截止2020年2月25日，累計報告確診病例78 064例，累計追蹤到密切接觸者647 406人[2]。COVID-19屬中醫(yī)疫病范疇，病因為感受疫戾之氣[3]，具有傳染性和極其相似的臨床表現(xiàn)。該病作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理。隨著疾病認(rèn)識的深入和診療經(jīng)驗的積累，國家衛(wèi)生健康委從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》[4]開始增設(shè)中醫(yī)治療章，并不斷修訂細(xì)化，形成了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[5]。

此次防治工作汲取當(dāng)年SARS防治經(jīng)驗與教訓(xùn)，中醫(yī)藥成建制地參與，并已全過程、全方位發(fā)揮作用[6]。早期全面的識別COVID-19的臨床共性規(guī)律，對中醫(yī)藥早期精準(zhǔn)干預(yù)具有關(guān)鍵性作用[7]。當(dāng)前，已有多篇COVID-19臨床特征及中醫(yī)證候的文章發(fā)表，但樣本量小，觀察指標(biāo)不全面。本研究通過系統(tǒng)評價新型冠狀病毒肺炎的臨床特征和中醫(yī)證候，為COVID-19中醫(yī)辨證及治療方案的制定及優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用“新型冠狀病毒肺炎”“COVID-19”“2019-nCoV”“中醫(yī)證候”“中醫(yī)藥”“中藥”“病機”“舌象”“脈象”等為檢索詞，計算機檢索PubMed、CNKI、維普、萬方、中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)、中國科學(xué)院文獻情報中心COVID-19科研動態(tài)監(jiān)測網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站，并篩查參考文獻，檢索時間從建庫至2020年2月27日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對象：COVID-19患者;2）研究類型及納入指標(biāo)：包含中醫(yī)證候、病機、中醫(yī)臨床特征、舌象、脈象數(shù)據(jù)的臨床研究，研究類型不限。根據(jù)采用JBI病例報告及病例系列研究評價工具對納入研究進行質(zhì)量評價[8]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除選擇性收集中醫(yī)相關(guān)臨床特征的研究。

1.4 資料提取

制定標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，主要提取一下內(nèi)容：1）基本信息：第一作者，發(fā)表時間，診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證依據(jù)，樣本量，樣本來源地;2）患者信息：年齡，性別，基礎(chǔ)疾病等;3）方法學(xué)特征：研究設(shè)計類型，研究質(zhì)量等;4）研究結(jié)果：中醫(yī)證候，舌診（舌質(zhì)、舌苔）、脈診。

1.5 統(tǒng)計分析

文獻篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取均由2名評價員獨立完成，意見不一致通過討論或提交第三方解決。采用Stata 14.0分析軟件進行統(tǒng)計分析。采用描述性分析和單組變量的Meta分析對納入研究進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于發(fā)生數(shù)大于10的指標(biāo)，采用隨機對照模型發(fā)生率及95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗，對納入研究進行異質(zhì)性分析，以P>0.10為研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義。若數(shù)據(jù)可得，采用敏感性分析（不同效應(yīng)量等）來探索異質(zhì)性的來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索文獻102篇，最終納入10篇（n=484）[7，9-16]，其中病例系列研究7篇[7，11-13，15-16]，病例報告1篇[10]，病例對照研究2篇[9，14]。納入病例來源于湖北的232例，非湖北252例。納入研究均能有效報告JBI質(zhì)量評價工具中的評價條目。納入研究基本信息見表1。

2.2 COVID-19患者中醫(yī)證候分析

所有納入研究均報告了中醫(yī)證候，分析結(jié)果顯示，目前文獻共報道中醫(yī)證候50個，其中報告病例數(shù)>10人的28個，見表2，發(fā)生率前10的主要癥狀為發(fā)熱、納差、乏力、咳嗽、口干、咳痰、納呆、腹瀉、肌肉酸痛、食欲減退;報告病例數(shù)小于等于10人的中醫(yī)證候22個，見表3，主要來源于徐波20200225[13]和孫宏源20200224[12]，2篇文章均為設(shè)定調(diào)查表中醫(yī)證候研究，其余均為四診后數(shù)據(jù)。絕大部分中醫(yī)證候Meta分析結(jié)果存在較大的異質(zhì)性。

2.3 COVID-19患者舌象分析

共有7項研究報道了舌象數(shù)據(jù)，包括舌質(zhì)和舌苔。舌質(zhì)中淡紅舌、紅舌、暗紅舌和絳紅舌的發(fā)生率分別為33.4%（95%CI 0.131，0.537），39.1%（95%CI 0.235，0.547），23.3%（95%CI 0.120，0.345）和3.9%（95%CI 0.033，0.110）。舌苔分型共報告15種，舌象表述間可能存在包含與別包含關(guān)系，表4列出了報告病例數(shù)>10例的舌苔Meta分析結(jié)果，分別為膩苔65.3%（95%CI 0.469，0.836）、白膩苔44.4%（95%CI 0.173，0.714）、黃膩苔33.7%（95%CI 0.141，0.534）、白苔58.8%（95%CI 0.449，0.667）、薄白苔20.2%（95%CI 0.114，0.519）、薄苔53.7%（95%CI 0.148，0.926）;同時，報告數(shù)小于10例的舌苔分型有白厚苔、厚苔、水滑苔、剝苔、無苔、少津、薄黃苔、黃厚苔、少苔。Meta分析結(jié)果提示有較大的異質(zhì)性。見表4。

2.4 COVID-19患者脈象分析

僅3個研究報道了脈象數(shù)據(jù)。共報道脈象分類8個，Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19患者脈象以沉脈（44.4%，95%CI 0.342，0.547）、滑脈（40.1%，95%CI 0.065，0.736）、數(shù)脈為主（21.3%，95%CI 0.020，0.406）。見表5。

2.5 異質(zhì)性分析

本研究采用不同效應(yīng)模型進行敏感性分析，分析結(jié)果顯示不同效應(yīng)模型未改變結(jié)果的方向性，說明研究結(jié)果對不同效應(yīng)模型的改變均穩(wěn)健。排除采用調(diào)查表收集中醫(yī)證候的2個研究后，Meta分析結(jié)果顯示14項中醫(yī)證候的異質(zhì)性降低，能解釋部分異質(zhì)性的來源。

3 討論

本研究共納入10個臨床研究，其中病例系列研究7篇，病例報告1篇，病例對照研究2篇。8項研究通過問診采集患者中醫(yī)證候，2項提前設(shè)定中醫(yī)證候調(diào)查表，根據(jù)調(diào)查表限定中醫(yī)證候進行數(shù)據(jù)采集。納入研究的樣本量5～90例，樣本量來源于湖北武漢、上海、北京、江蘇南京、天津。由于本次數(shù)據(jù)采集均在穿戴防護設(shè)備下進行，因此大部分研究未報到脈象數(shù)據(jù)。

本研究納入的大部分患者為輕型和普通型患者，符合本次新型冠狀病毒肺炎患者中絕大多數(shù)疾病轉(zhuǎn)歸屬于輕型和普通型實情，對臨床有參考意義。Meta分析結(jié)果提示，本次發(fā)病涉及中醫(yī)證候較廣，但發(fā)生率在50%以上的證候為以發(fā)熱、納差、乏力、咳嗽，74%的患者有發(fā)熱的表現(xiàn)。舌象表現(xiàn)中舌質(zhì)以淡紅、紅為主，舌苔以膩苔、白苔為主;脈象表現(xiàn)以沉脈、滑脈、數(shù)脈、濡脈為主。與國家衛(wèi)生健康委辦公廳《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（后稱第六版）輕型和普通型的證型臨床表現(xiàn)比對發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證候和舌象與本研究結(jié)果相似，可用于準(zhǔn)確辨證COVID-19證型，但脈診信息多有不相符之處，第六版脈診辨證依據(jù)以為濡脈、滑脈、數(shù)脈，而沉脈未有提及。這個結(jié)果可能與脈診數(shù)據(jù)過少及數(shù)據(jù)收集難度較高有關(guān)，但仍然要對此引起重視，考慮沉脈對于目前辨證分型的意義及影響，對目前中醫(yī)治療的方向和用藥選擇有參考價值。未來研究者需考慮在四診信息中，脈診在COVID-19患者中醫(yī)辨證治療中的重要性。

中醫(yī)認(rèn)為同一邪氣治病，由于個體差異可導(dǎo)致疾病的多變性和證候的多樣性，辨證分型對于疾病的治療尤為重要。有研究對COVID-19患者入院時的癥狀表現(xiàn)進行了癥-證分析，發(fā)現(xiàn)臨床最常見條目組合為低熱、腹瀉、納呆、白膩苔，在發(fā)病-確診-收治入院過程中，其證候?qū)W已經(jīng)歷了一系列的演變[12]。張俠等[16]納入的42例患者均處于疾病的初級階段，有發(fā)熱、口渴、口苦、苔黃等熱象，發(fā)熱以中、低熱為主，咯痰以白痰（81%）多見，兼疲勞乏力，納差，嘔惡，腹瀉，舌象以舌質(zhì)紅，但舌苔多白膩，以“濕毒”為病理核心。徐波等[13]對46例患者中醫(yī)證候演變的時間分析法系，寒濕內(nèi)侵證的起病中位數(shù)最早，主要癥狀為發(fā)熱或無發(fā)熱、頭痛、乏力、納差、舌淡紅、苔薄白;隨著疾病的進展有兩大變局，一種演變?yōu)闈駸峄荆獯伲踔梁粑ソ?另一種變局為濕熱留連于膽經(jīng)，表現(xiàn)為口干口苦、焦慮、失眠、脈弦等癥狀;疾病后期出現(xiàn)胸悶、氣短、口干、口渴、舌紅少苔等癥狀。

我們還發(fā)現(xiàn)納入的COVID-19確診患者男性居多，占56.82%。陸云飛等[11]研究發(fā)現(xiàn)，男性以濕毒郁肺型居多，女性以熱毒閉肺型。但由于目前樣本量過小，性別與證型的關(guān)系有待進一步論證。

單組率的Meta分析結(jié)果顯示出較大的異質(zhì)性，地域、氣候等因素與中醫(yī)的辨證論治密切相關(guān)，是本研究異質(zhì)性的來源之一。本研究目的在于囊括目前可得的COVID-19四診數(shù)據(jù)，為中醫(yī)初步診斷和治療提供全面的臨床特征信息，因此未將地域和氣候等因素作為亞組分析考慮在內(nèi)。各研究在時間和方法上的差異也是影響本研究結(jié)果的因素：首先，國家針對COVID-19的診療方案在不斷變化，對患者的分型和干預(yù)的差異影響疾病的發(fā)展;其次，不同地區(qū)患者的癥狀差異較大、從感染到發(fā)病到確診的時間較長，病情多變，導(dǎo)致各研究在臨床特征數(shù)據(jù)的收集中存在差異;第三，目前研究者的研究目的和研究對象定義不清，未對疾病類型和病程進行明確定義，未能準(zhǔn)確的為辨證論治提供有效信息。第四，COVID-19為新發(fā)傳染病，醫(yī)護人員缺口大，臨床任務(wù)艱巨，在研究設(shè)計及數(shù)據(jù)收集過程中存在很多約束及困難，導(dǎo)致數(shù)據(jù)遺漏、問診不詳?shù)惹闆r，影響結(jié)果的可靠性。因此，我們建議研究者需要在此情況下，合理優(yōu)化研究方案、提高方案的可行性[3]。

基于目前證據(jù)，由于納入文獻樣本量低，方法學(xué)存在差異，地域、氣候等因素影響大，本研究的結(jié)果論證強度不強，僅為全面考慮中醫(yī)證候、降低漏診、初步辨證提供當(dāng)前可參考的綜合證據(jù)。

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（2020-02-29收稿 責(zé)任編輯：徐穎）