基于數據挖掘研究治療肝炎中成藥的用藥規律

黃遠程黃超原蔣凱林廖 柳朱朝陽劉鳳斌

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州510006； 2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州510405）

肝臟的炎癥統稱肝炎，是一組由多種病因（如細菌、病毒、寄生蟲、酒精、藥物、自身免疫等）所致的臨床病理綜合征，其特征為肝細胞受到破壞，肝功能損害，從而引起臨床癥狀以及肝功能指標的異常［1］。現代醫學主要依據其病因對癥治療，包括保護肝細胞、減少炎癥及其他處理［2-4］，其療效值得肯定，但在改善臨床癥狀、減輕藥物耐藥性和不良作用方面仍是亟需解決的難題；近年來中醫藥治療肝炎獲得了長足發展，在改善癥狀、提高免疫、增強抗病毒作用方面取得可喜成果［5-7］，但其臨床核心用藥與組方規律仍需進一步探索。

中成藥是以中藥材為原料，經不同工藝制備的不同劑型制品，是歷代中醫學家實踐證明行之有效的方劑精華。《中華人民共和國衛生部藥品標準——中藥成方制劑》［8］，共包含四千多種中成藥；《中國藥典》［9］，共包含一千四百多種中成藥，均為臨床常用藥品，是進行中成藥用藥規律研究的良好對象。

本研究基于中醫傳承輔助平臺（V2.5），對治療肝炎的中成藥進行用藥規律分析，以期為其現代臨床應用及新藥開發提供依據。

1 研究方法

1.1 中成藥處方收集與篩選

1.1.1 處方來源 《中華人民共和國衛生部藥品標準（中藥成方制劑）》、2015 年版《中國藥典》。

1.1.2 收集策略 ①收集主治西醫疾病中明確有“肝炎”的中成藥處方，包括急性肝炎、慢性肝炎、遷延性肝炎、黃疸型肝炎、非黃疸型肝炎”等；②剔除僅含有中藥提取物的中成藥，如豬苓多糖注射液、華蟾素口服液、葫蘆素片等。最終，共納入中成藥處方111 個。

1.2 中成藥處方規范與錄入 參照《中醫臨床診療術語（證候部分）》［10］對中成藥處方中所涉及的證候名稱進行規范，并結合《中醫診斷學》［11］進行完善，使內涵相同但名稱不同的中醫證型名統一，如“脾胃虛寒證”統一為“脾胃陽虛證”。對以上標準未提及的證候類型，則按原文獻名進行保留。通過Microsoft Excel 2016 軟件建立數據庫，錄入以上中成藥處方所涉及的主治疾病、主治證候、藥物組成，由2 名研究人員獨立完成，然后經第三者進行二次核對。

1.3 統計分析 將數據庫導入中醫傳承輔助（V2.5）應用平臺“統計報表”-“基本信息統計”功能中，對中成藥處方進行主治西醫疾病、主治證候、中藥四氣、五味、歸經、所含藥物進行頻次統計分析；應用“數據分析”模塊中“方劑分析”-“組方規律”功能，通過Apriori 算法及關聯規則對數據庫中所有治療肝炎的中成藥處方及其高頻證候處方進行藥物間關聯規則分析；應用“數據分析”模塊中“方劑分析”-“新方分析”功能，通過復雜系統熵聚類分析提取核心藥物組合及候選處方。

2 結果

2.1 主治疾病、證候分布 111 個治療肝炎的中成藥處方包含9 種主治西醫疾病，使用頻率最多前3 位疾病為慢性肝炎、急／慢性病毒性肝炎、遷延性肝炎，見表1；主治證候25 種，其中使用頻次≥4 次的有8 種證候，使用頻率最多前3 位為肝膽濕熱證、熱毒瘀肝證、氣滯血瘀證，見表2。

表1 治療肝炎中成藥處方中主治西醫疾病

表2 治療肝炎中成藥處方中常見主治證候

2.2 藥物頻次、性味、歸經分布 111 個治療肝炎的中成藥處方經規范后，共包含中藥226 味，其中頻次≥6 次、及頻率≥5%的中藥共35 味，見表3。所含中藥藥性主要為寒性藥，其次為溫性藥、平性藥；藥味主要為苦味，其次為甘味、辛味；主要歸肝、脾、胃經，見表4～6。

表3 治療肝炎中成藥處方中出現頻率≥5%的中藥

表4 治療肝炎中成藥處方中的中藥四氣分布

表5 治療肝炎中成藥處方中的中藥五味分布

表6 治療肝炎中成藥處方中的中藥歸經分布

2.3 基于關聯規則的核心用藥組合規律分析 支持度表示該藥物組合出現的頻次占方劑總數的百分比，根據Apriori算法，當支持度為10%時能較全面地展示藥物組合使用情況。在支持度為10%、置信度為60%的條件下，得到治療肝炎中成藥處方的常見核心用藥組合15 個、藥物間關聯規則8 條，見圖1、表7～8。

圖1 治療肝炎中成藥處方中藥關聯規則分析網絡圖

表7 治療肝炎中成藥處方的用藥高頻核心組合分析

表8 治療肝炎中成藥處方的用藥規則分析

2.4 基于復雜熵聚類及改進的互信息法的藥物組合規律分析 應用復雜系統熵聚類及改進的互信息法，結合經驗判斷和不同參數提取數據解讀，設置相關度為8，懲罰度為2，對治療肝炎中成藥處方中的藥物間的隱性規律進行數據挖掘，共得到14 個核心用藥組合、7 個新方，結果見表9～10。

表9 基于復雜系統熵聚類的治療肝炎中成藥處方藥物核心組合

表10 基于復雜系統熵聚類的治療肝炎候選新方

3 討論

肝炎屬中醫“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇［1］，其病機大多為虛實夾雜，以實證為主，肝膽濕熱證與熱毒瘀肝證為其核心證候，病位在肝膽，與脾、腎密切相關，濕、熱、毒、瘀是其基本病機，肝郁氣滯、脾胃虛弱是其病理基礎。引起急慢性肝炎常見的致病因素有熱毒（病毒性肝炎）、酒漿（酒精性肝炎）、肥甘厚膩（非酒精性脂肪性肝炎）、蟲邪（寄生蟲性肝炎）等，其中病毒性肝炎為感受時邪熱毒，由表入里，熏蒸肝膽，使肝膽失于疏泄；酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎為飲食傷脾，脾胃失其健運，飲食不能化生水谷精微，反成濕濁內聚，聚濕化熱，濕熱內生，氣機壅滯，使得肝木失于條達；寄生蟲性肝炎為感染蟲邪，屬有形實邪，直接阻塞氣機，寄宿日久，耗傷氣血，可致脾胃虛弱而生濕濁，濕濁生則進一步阻滯氣機。

肝臟性喜舒暢而惡抑郁，膽附于肝，相為表里。凡外感熱毒、飲食內傷、感受蟲邪，以致肝膽郁滯，從而引起氣滯、濕阻、瘀血、火郁等病理因素發生發展，并形成惡性循環，最后使得濕、熱、瘀、毒相互膠結，濕熱蘊結，煎熬膽汁，以致身目發黃，發為“黃疸”；水濕血瘀結聚于腹，發為“積聚”；熱毒灼傷肝腎之陰血，肝脈失養，發為“脅痛”，諸邪膠結，以致肝炎病程纏綿，久治難愈。名老中醫李鯉教授主張肝炎的中醫病機為：“濕熱毒瘀邪未盡，肝郁脾腎氣血虛”［12］；著名中醫肝臟病專家毛德文教授亦認為，肝炎病機關鍵在于毒、痰、瘀［13］。綜上所述，肝炎雖與諸多臟腑功能失調相關，但其病位主要在于肝膽，其發生發展乃多種致病因素協同作用的結果，治療應主以清濕熱、解瘀毒，輔以疏肝膽、補脾胃。

藥物頻次統計發現，肝炎主要用藥為清熱、利水滲濕、理氣、補氣、補血、活血化瘀，以清熱、利水滲濕最多，其次為理氣、活血化瘀等藥，其用藥特點反映了肝炎之濕、熱、毒、瘀、肝郁、脾虛的病機特點。周仲瑛學術傳承人趙智強教授在治療慢性肝炎時，提出“邪毒學說”，治法上總體離不開祛邪解毒，常用清熱解毒藥（如虎杖、黃芩、板藍根等）、活血化瘀藥（如郁金、赤芍等）［14］；遼寧著名中醫消化病專家王希利教授治療酒精性肝炎時，以清熱利濕、解毒疏肝為法，常選用茵陳、金錢草以清熱利濕，黃芩、梔子以清熱解毒［15］；李軍祥教授辨治非酒精性脂肪肝炎時認為，濕濁、瘀、熱等病理因素互結是其發生發展的重要病因病機，治療時需重視利濕化濁祛瘀，臨床多用郁金、丹參、茯苓等藥材［16］，與本研究結果亦較為符合。

藥物性味與歸經分析發現，治療肝炎中成藥的藥性主要為寒性，其次為溫性、平性；藥味主要為苦味，其次為甘味、辛味，主要歸肝、脾、胃經；寒性藥能清熱解毒，苦能燥濕，苦寒直折，合用以奏清熱燥濕解毒之功效；溫性藥能補火助氣血循行，辛味主散主行，其辛溫藥入于肝可疏泄肝中氣血之瘀滯，其入于脾胃可行氣化濕以解濕阻；甘味藥，其甘溫之品入于脾胃可補中，體現了“見肝之病，知肝傳脾”的既病防變思想。

藥物間關聯規則分析發現，當支持度為10%時，核心用藥顯而易見，治療肝炎中成藥的組方規律主要涵蓋清利濕熱解毒藥、活血化瘀藥、疏肝養血藥，以茵陳蒿湯合小柴胡湯合舒肝飲為主方，其中茵陳蒿湯主以清熱利濕；小柴胡湯主以疏肝清膽；舒肝飲源自《李聰甫經驗方》，由當歸、丹參、郁金、白芍等藥材組成，主以疏肝活血，三方合用，共奏濕熱清、瘀毒解、肝氣暢之功效。鄒良材認為，病毒性肝炎大多與濕熱瘀毒有關，臨證主張運用清熱解毒法、化濕健脾法、柔肝健脾法、活血化瘀法等［17］；安國輝［18］自擬解酒利濕化濁方，以利濕化濁、活血清熱為法，治療酒精性肝炎時獲得較好的臨床療效。另外，核心用藥組合可見茵陳、板藍根，兩者為多組高頻核心組合中常用藥物，前者善清利濕熱，后者善清熱解毒，兩藥合用則清熱解毒祛濕之功顯著，現代藥理研究表明它們對肝炎有一定治療作用［19-20］。張杰提出，慢性肝炎主要病機為濕熱毒邪殘留未盡、肝郁脾虛，治療時喜用茵陳蒿湯為底方，并加用可降低血清HBV-DNA 水平的板藍根等藥材［21］。

復雜系統熵聚類分析發現，對肝炎中藥處方中的藥物間的隱性規律進行數據挖掘時，得到14 個核心藥物組合、7 個候選新方，前者中可反映肝炎“清利濕熱、解毒化瘀”核心治法特點的藥物組合，如核心組合3 為清熱利濕法，核心組合4 為清熱解毒法，核心組合6 為活血利濕法，而核心組合1 為健脾益氣法，核心組合5 為疏肝行氣法，提示健脾益氣、疏肝行氣也是肝炎重要治法；后者可反映肝炎用藥的組方規律，如候選處方6，方中山豆根、野菊花清熱解毒，牛黃清熱解毒化痰，三七活血化瘀，枸杞子滋補肝腎，防苦寒傷陰，諸藥合用，共奏清熱毒、祛痰濁、化瘀血、補陰虛之功效，對臨床應用有一定的指導意義，可為新藥開發提供參考，但它們是基于無監督的熵層次聚類形成，是否合理需經臨床實踐及藥理研究加以驗證。