低劑量阿司匹林聯合硫酸鎂治療子癇前期臨床研究*

孫紹靜，焦素芬，班小娟，張詠梅，邢慧敏

（1. 河北省正定縣人民醫院，河北 石家莊 050800； 2. 河北省石家莊市婦幼保健院，河北 石家莊 050800）

子癇前期也稱先兆子癇，是女性妊娠期特有疾病，病情復雜、變化快，病因尚未明確。當患者處于子癇前期時，機體血管內皮細胞一直處于損傷狀態，影響機體凝血，增加血栓發病率[1]。臨床大多采用硫酸鎂治療，但不良反應較多且效果欠佳。硫酸鎂含有有毒物質，可威脅生命。有研究顯示，小劑量阿司匹林可擴張血管，降低血管活性物質的敏感性和周圍循環阻力，從而改善組織灌注[2-3]。本研究中探討了低劑量（60 mg）阿司匹林聯合硫酸鎂治療妊娠20 ～26 周的子癇患者的療效及對其血清和胎盤中人絨毛膜促性腺激素（HCG）及胎盤生長因子（PLGF）水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：輕度子癇前期，即0.3 g≤24 h 尿蛋白（24hUP）＜2.0 g，隨機尿蛋白呈陽性，收縮壓不低于140mmHg 或舒張壓不低于90mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。臨床資料基本完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：心血管疾病；糖尿病；甲狀腺功能亢進；正在服用影響血小板數目和凝血功能的藥物。

病例選擇與分組：選取石家莊市婦幼保健院2015 年9 月至2017 年9 月收治的單胎子癇前期患者78 例，按完全隨機法分為聯合用藥組和硫酸鎂組，各39 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝39）

1.2 方法

兩組患者均側臥休息，限制活動，限制鈉鹽攝入量，同時注意補充多種鈣劑和維生素；予降壓、鎮靜、促胎肺成熟等治療；將硫酸鎂注射液（河北天成藥業股份有限公司，國藥準字H20033860，規格為每瓶10 mL ∶1 g）50 mL加入葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13022474，規格為每瓶250 mL ∶12.5 g）500 mL 靜脈滴注，每天1 次，每1 h 1.0 ～2.0 g，30 min 內滴完，硫酸鎂滴注量不超過30 g。聯合用藥組患者每晚睡前一次性加服阿司匹林片（華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021407，規格為每片0.5 g）60 mg。兩組患者均在終止妊娠前1 d 停止治療。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：取患者治療前后的晨尿，以免疫透射比濁法檢測24hUP 水平，并計算尿蛋白／肌酐比值。治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血各5 mL，3 000 r／min 離心20 min，分離血清，以酶聯免疫吸附法檢測血清HCG 及PLGF 水平。取患者剖宮產術中胎盤娩出5 min 內的胎盤標本，無菌狀態下取胎盤母面中央部位非鈣化區胎盤組織約1 cm×1 cm×1 cm，以免疫組化法檢測HCG 及胎盤組織PLGF 陽性表達，漂洗，采用Image-Pro Plus圖像分析軟件定量分析，并計算陽性細胞率。試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司，按說明書操作。

療效判定：顯效，24hUP 水平下降大于50%，臨床癥狀消失；有效，24hUP 水平下降25% ～50%，臨床癥狀明顯緩解；無效，24hUP 水平無明顯變化，臨床癥狀未緩解甚至有加重。總有效＝顯效＋有效。并統計子癇復發率。

不良妊娠結局：統計胎兒生長受限、胎盤早剝、新生兒窒息等發生情況。

安全性：觀察患者治療過程中惡心嘔吐、上腹部不適、頭痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計數資料以百分率（% ）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，

行t檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6 及圖1。

3 討論

子癇前期會導致母體羊水量少，母體氧氣不足造成胎盤缺氧，胎兒生長受限，甚至窒息死亡[4]。子癇前期患者主要臨床特征是蛋白尿、血肌酐水平大幅升高，發病機制可能與滋養細胞分泌異常、免疫功能調節異常、血管內皮損傷、遺傳因素等相關[5-6]。

表2 兩組患者臨床療效及子癇復發情況比較[例（%），n ＝39]

表3 兩組患者24hUP 及尿蛋白／尿肌酐比值比較（ ± s，n ＝39）

表3 兩組患者24hUP 及尿蛋白／尿肌酐比值比較（ ± s，n ＝39）

注：與本組治療前比較，＃P ＜0.05。

24hUP（g） 尿蛋白／尿肌酐（mg／mmol）組別硫酸鎂組聯合用藥組t 值 P治療前3.78±0.46 3.80±0.31 0.23＞0.05治療后1.84±0.32＃1.23±0.12＃11.15＜0.05治療前356.45±102.06 385.54±112.25 1.20＞0.05治療后311.24±103.60＃262.23±68.56＃2.46＜0.05

表4 兩組患者HCG 及PLGF 水平比較（ ± s，n ＝39）

表4 兩組患者HCG 及PLGF 水平比較（ ± s，n ＝39）

組別HCG（mIU／L） PLGF（pg／mL）硫酸鎂組聯合用藥組t 值 P血清32.16±3.14 22.13±2.02 16.78＜0.05胎盤43.29±2.83 31.28±1.78 22.43＜0.05血清62.21±6.35 88.65±9.42 14.53＜0.05胎盤53.47±0.78 87.92±2.31 88.24＜0.05

表5 兩組患者不良妊娠結局發生情況比較[例（%），n ＝39]

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝39]

圖1 兩組患者胎盤組織HCG 及PLGF 表達（HE，×200）

HCG 主要由合體滋養層細胞分泌，具有生物活性。血清HCG 水平隨著孕周的增加而變化，大量研究證實血清HCG 的變化與子癇前期密切相關。PLGF 是血管內皮生長因子（VEGF）家族成員之一，局限表達于胎盤，主要由滋養細胞分泌。與其受體結合后誘導血管生成，并增強低濃度VEGF 誘導血管生成的活性。有研究表明，子癇前期孕婦血清PLGF 濃度低于正常孕婦[7]。PLGF濃度降低者在孕晚期時發生子癇前期的可能性較大，通過對孕早期孕婦血清PLGF 濃度的監測，可有效預防、控制子癇前期的發生[8]。

硫酸鎂是臨床治療子癇前期的常規藥物，可抑制子癇前期患者多環節小動脈痙攣，減輕患者心臟負荷，促進血液循環，改善靶器官的血供，控制血壓。硫酸鎂對子癇前期患者狀況雖有改善，但療效不理想[9-10]。

阿司匹林為抗血小板藥物，可維持血液中前列腺素水平及血栓素A2水平相對穩定，減少血管收縮，促進局部微循環和胎盤血液供應，充分發揮抗血小板凝集和抗血栓的作用，降低血管對血栓素的敏感性，且有效擴張血管和降低血壓[11-14]，有效減少孕婦流產及產后出血。本研究結果顯示，聯合用藥組患者的24hUP 及尿蛋白／肌酐比值顯著下降，尿蛋白下降可明顯改善患者的臨床癥狀[15]。聯合用藥組患者血清及胎盤組織中PLGF 水平顯著高于硫酸鎂組，HCG 水平顯著低于硫酸鎂組，說明兩藥聯用能有效改善母胎中HCG 及PLGF 水平。與硫酸鎂組比較，聯合用藥組出現不良妊娠結局的情況較少，總有效率較高，且不良反應發生率無顯著差異。說明兩藥聯用具有一定安全性[16-17]。

綜上所述，低劑量阿司匹林聯合硫酸鎂治療子癇前期能有效改善患者血液及胎盤組織中HCG 和PLGF 水平，改善不良妊娠結局，降低子癇復發率。