塞來昔布不良反應文獻回顧性分析

王 穎，梁茂本

（南京醫科大學附屬淮安市第一人民醫院，江蘇 淮安 223300）

塞來昔布為國內首個選擇性環氧合酶2（COX-2）抑制劑，目前臨床廣泛用于緩解骨關節炎（OA）、成人類風濕關節炎（RA）的癥狀和體征，以及治療成人急性疼痛（AP）等。本研究中收集了塞來昔布所致ADR 相關個案報道文獻資料，建立數據庫并進行綜合分析，了解塞來昔布ADR 的特點和相關因素，為臨床安全合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

搜索“中國醫院數字圖書館”“維普醫藥信息資源服務系統”“萬方數據醫藥信息系統”“外文醫學信息資源檢索平臺”，以“塞來昔布”或“celecoxib”為關鍵詞，全面檢索2001 年1 月至2018 年12 月國內外公開報道的塞來昔布致ADR 個案報道文獻資料，共48 篇（57 例）。均為個案報道，剔除患者性別、年齡等描述不清的文獻。查閱原文[1-27]，分別對患者的性別、年齡、原患疾病、用藥劑量、用藥時間、合并用藥、臨床表現、發生時間和不良反應預后等數據進行分類整理，建立數據庫并統計分析。57 例ADR 報道中，《Annals of Pharmacotherapy》報道了7 例（12.28%），《藥物不良反應雜志》和《當代護士》各報道了4 例（7.02%），《中國醫藥導刊》報道了3 例（5.26%），《中國新藥與臨床雜志》《International Journal of Dermatology》《The Journal of Dermatology》各報道了2 例（3.51%），其余相關雜志各報道了1 例（1.75%）。

2 結果

57 例ADR 中，患 者 男22 例（38.60% ），女35 例（61.40%）；年齡28 ～94 歲，平均（58.37±18.40）歲[1-3]，≥41 歲46 例（80.70%），≥61 歲25 例（43.86%）；出現ADR 的時間為30 min 至10 年[4，7]，1 d 內 出 現12 例（21.05%），30 d 內出現51 例（89.47%）。ADR 類累及系統／器官包括皮膚及其附件、消化系統、神經系統、呼吸系統、心血管系統等。具體統計結果見表1 至表4。

3 討論

3.1 患者因素

57 例ADR 中以中老年特別是老年患者居多，這可能由于中老年患者發病率高，用藥機會多，特別是老年患者生理特點等導致。男性患者數明顯少于女性。但本研究中僅收集57 例，為小樣本個案報道，故塞來昔布ADR 的發生與性別的相關性尚需作進一步研究。

3.2 ADR 發生時間

57 例患者1 d 內出現ADR 的發生率較高。FONTAINE 等[8]報道，1 例39 歲女性患者因嚴重機械性背痛而口服塞來昔布持續近2 年，未出現不良反應，停藥2 個月后再次口服塞來昔布，30 min 后發生了蕁麻疹、面部和舌頭血管性水腫、支氣管痙攣和體溫過低等嚴重危及生命的過敏反應。57 例患者30 d 內出現ADR的有51 例，表明塞來昔布的ADR 主要發生在用藥后1個月內，故提醒醫務人員和患者應予以密切關注。

表1 塞來昔布致ADR 患者的性別與年齡分布（ n ＝57）

表2 服用塞來昔布ADR 出現時間（ n ＝57）

表3 塞來昔布致ADR 原發疾病分布（ n ＝57）

3.3 與原患疾病的關系

2000 年9 月，原國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準輝瑞公司的塞來昔布在中國上市，臨床用于急、慢性骨關節炎（OA）和類風濕關節炎（RA）引起的疼痛的治療。2006 年10 月12 日，原SFDA 又批準塞來昔布（西樂葆）增加治療成人急性疼痛的適應證。塞來昔布確切的療效和較少的不良反應，被美國疼痛協會推薦為治療中、重度關節炎的首選[9]。本研究中，關節炎癥和疼痛病患者服用塞來昔布發生ADR 的比例均較高，應與其臨床廣泛用于治療關節炎癥和疼痛疾病有關。1 例63歲的女性患者，因腰膝關節疼痛服用塞來昔布膠囊，疼痛緩解，并出現少許皮疹伴瘙癢，1 個月后因病情復發再次服用同一盒中的塞來昔布0.2 g，2 h 后出現全身紅腫瘙癢伴高熱嚴重ADR[9]。

3.4 累及系統／器官及臨床表現

皮膚及其附件發生ADR 的例次最多，其臨床表現主要為皮疹或紅斑、瘙癢、血泡、口腔黏膜潰瘍等[10-12]。塞來昔布引起的各種類型藥疹通常在給藥平均10 d 后發生[13]。皮膚及其附件的ADR 雖較易發生，但在停藥后或經過對癥治療可消失，預后較好。一般予以停用塞來昔布，口服醋酸潑尼松、抗組胺藥物左西替利嗪或氯雷他啶等，外用爐甘石薄荷腦洗劑、氧化鋅軟膏等，必要時用10%葡萄糖酸鈣＋地塞米松靜脈注射及其他對癥治療。

塞來昔布選擇性抑制COX-2，對具有胃腸道保護作用的同工酶COX-1 無影響，但也不能忽視其對消化系統的損害。57 例ADR 中，消化系統損害發生率較高，輕度損害主要表現為消化道不適，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉及腹痛，藥品說明書中已提及；嚴重損傷表現為消化道出血[14-15]和急性胰腺炎[16-17]。

表4 塞來昔布致ADR 臨床表現

全身性損害主要表現為體溫升高、乏力和面部水腫等，57 例ADR 中有11 例體溫升高，另有1 例引起嚴重的過敏反應和體溫下降[8]。

神經系統損害多表現為頭暈、頭痛、視物模糊等，其他偶有煩躁、意識模糊和暈厥等。1 例65 歲女性患者，因骨關節炎口服塞來昔布200 mg，每日1 次，5 d 后出現發燒、頭痛、惡心，畏光、意識模糊和頸部不適，診斷為無菌性腦膜炎[18]。

呼吸系統損害臨床表現主要以咽部充血、呼吸困難為主，另外尚有咳痰、咽痛、胸悶和咽喉部水腫。國內報道1 例56 歲女性患者使用塞來昔布200 mg，每日1 ～2 次，2 d 后出現肺栓塞[19]。

塞來昔布引起血液系統、運動系統和生殖系統ADR 較少，有報道致高鐵血紅蛋白血癥[20]、嗜酸性粒細胞計數及比率升高[21]、勃起功能障礙[22]等。塞來昔布對泌尿系統引起ADR 主要是腎功能異常、尿道口水腫、尿色深，少見尿蛋白陽性和腎積液[23-24]等。1 例52 歲性別不詳患者，使用塞來昔布200 mg，每日1 次，治療頸部神經痛，導致致命性過敏性血管炎，最終死亡[25]。塞來昔布對心血管系統的其他損害有導致右束支傳導阻滯、心律失常[26-27]等。

3.5 臨床應重視藥學監護

塞來昔布致ADR 的累及系統／器官包括皮膚及其附件、消化系統、神經系統、呼吸系統、泌尿系統等。用藥前應詳細詢問患者有無磺胺類藥物、非甾體類抗炎藥或其他藥物過敏史，如有過敏史應忌用。在臨床應用過程中應密切注意其ADR 的發生，特別是中老年患者及用藥1 個月內，以確保臨床安全用藥，一旦出現ADR 應及時停藥并對癥治療。