預后營養指數對膠質瘤患者預后的影響

徐日

膠質瘤（glioma）是最常見的原發性顱內腫瘤，占腦惡性腫瘤的81%［1］，其中膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）組織學類型最常見，約占所有膠質瘤的70%～75%，惡性程度最高，總生存期只有14～17 個月［1］。按照世界衛生組織分級方法膠質瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級、Ⅱ級為分化較好的低級別膠質瘤，Ⅲ級、Ⅳ級為分化較差的高級別膠質瘤［2］。影響膠質瘤患者預后的因素很多，包括實驗室分子學標記物IDH、TERT、ATRX、1p19q 等以及一些臨床特征如患者年齡、性別、Karnofsky 功能狀態評分等［1，3-4］。一些學者對預后營養指數（prognostic nutrition index，PNI）與膠質瘤患者預后的關系也進行了研究，但沒有統一的結論。鑒于此，我們對評價PNI 在膠質瘤患者中預后價值的文章進行Meta 分析，以期獲得一個總結性的結論為臨床工作提供參考價值。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究對象為膠質瘤患者的前瞻性或回顧性隊列研究；②研究報道了預后營養指數與膠質瘤患者預后（總生存期等）的關系；③研究提供了風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）；④患者在手術前未接受過任何抗腫瘤治療。排除標準：①未提供可用數據的研究；②綜述、信函、評論、病例報告或會議摘要的文章；③動物研究。

1.2 檢索策略

使用電子計算機進行全面的檢索，搜集2019.7.31 前發表在pubmed、知網、萬方數據庫中有關于PNI 和膠質瘤患者預后關系的文章，并對納入研究的參考文獻進行擴展檢索，以獲得補充的資料。檢索方式使用主題詞和自由詞相結合，中文數據庫的檢索式為：（膠質瘤）and（預后營養指數）；英文數據庫檢索式為：（“glioma”or“glioblastoma”or“oligodendroglioma”or“astrocytoma”or“brain tumour”）and（“Prognostic nutritional index”or“PNI”）。

1.3 數據提取與質量評價

研究者篩選文獻進行數據的提取，提取的內容包括：第一作者、出版年份、國家、樣本量、PNI 截斷值，低水平PNI 比例，患者的年齡分布，膠質瘤類型，治療類型，HR，95%CI，結局指標。

使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastl-Ottawa scale，NOS）進行研究質量評價［5］。質量評估值范圍為0～9 分，得分＞5 分為高質量研究。

1.4 統計方法

使用Revman5.3 軟件進行統計分析，總生存期（overall survival，OS）采用HR 值及95%CI進行效應分析，若無法直接獲得，則根據Kaplan-Meier 生存曲線提取相關數據［6］。通過Q 統計量和I2值進行異質性檢驗，若I2≤50%或P≥0.05，各研究間同質性較好，采用固定效應模型進行分析；若I2＞50%或P＜0.05，各研究間存在異質性，采用隨機效應模型分析。繪制漏斗圖對納入研究的發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究

初步檢索后得到87 篇相關文獻，通過閱讀全文和摘要排除15 篇綜述、3 篇病例報告、62 篇不相關研究，最終納入7 篇隊列研究［7-13］，包括1 527 名患者。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

納入文獻中6 篇英文文獻，1 篇中文文獻；6 篇來自中國，1 篇來自意大利；膠質母細胞瘤4 篇，膠質瘤3 篇。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征［n，（±s）］Table 1 The characteristics of the included studies［n，（±s）］

表1 納入研究的基本特征［n，（±s）］Table 1 The characteristics of the included studies［n，（±s）］

納入研究Zhou 等（2016）He 等（2017）Xu 等（2017）Ding 等（2018）Yang 等(2019)Andrea 等（2019）Ji 等（2019）國家中國中國中國中國中國意大利中國研究類型,研究中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性多中心回顧性單中心腫瘤類型GBMⅢ、Ⅳ級膠質瘤GBM GBM膠質瘤GBMⅡ、Ⅲ級膠質瘤樣本量84 188 166 300 128 282 379平均年齡54（43～62）45.0（5～78）50.41±14.5 49.9±14.02 47.84±13.9 66.4（28～83）未報道PNI截斷值44.4 52.55 48 44 45 45.9 47.8低PNI比例（%）16.7 58.5 34.3 11 18.8 41.1 20.3治療方式手術+輔助放/化療手術治療手術+輔助放/化療手術+輔助放/化療手術+STUPP 治療手術治療手術治療手術+輔助放/化療手術治療NOS score 8 7 8 6 7 6 6

2.3 預后營養指數和膠質瘤患者預后的關系

納入的7 篇研究均報道了PNI 與膠質瘤患者OS 的關系，其中5 篇研究既包括多因素分析又包括單因素分析，2 篇研究只有單因素分析。PNI 的截斷值在44～52.55 之間。

對單因素分析的OS 結果進行meta 分析，結果顯示各研究存在異質性，I2=64%，使用隨機效應模型，合并HR，低PNI 患者的OS（HR=0.50，95%CI為0.38～0.64，P＜0.001），與高PNI 患者相比，提示預后較差（圖1）。

圖1 PNI 與膠質瘤患者總生存期OS 的關系（單因素分析）Figure 1 Forest plot of the association between PNI and overall survival of gliomas（Univariate analysis）

對多因素分析的OS 結果進行meta 分析，結果顯示各研究異質性較低，I2=44%，故使用固定效應模型，合并HR，低PNI 患者的OS（HR=0.71，95%CI為0.56～0.90，P＜0.01），與高PNI 患者相比，也提示預后較差，低PNI 是膠質瘤患者不良預后的獨立預測因子（圖2）。

圖2 PNI 與膠質瘤患者總生存期OS 的關系（多因素分析）Figure 2 Forest plot of the association between PNI and overall survival of gliomas（Multivariate analysis）

2.4 發表偏移

針對OS 單因素分析這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，其結果顯示：單因素分析中，有一個散點偏離，提示存在一定發表偏倚；而多因素分析中散點在漏斗兩側的分布基本對稱，提示無明顯發表偏倚（圖3～4）。

2.5 敏感性分析

由于OS 單因素分析合并結果異質性較大，對納入的7 篇研究進行敏感性分析。采用逐個剔除單項研究的方法進行敏感性分析，發現異質性的來源主要是Andrea 的研究，將這個研究剔除再行HR 合并，合并結果沒有異質性（P=0.52，I2=0%）。剔除其它任何研究，異質性沒有明顯的變化。剔除任一研究，對HR 的合并結果未有影響，說明總體結果的穩定性和可靠性較好。

圖3 單因素分析漏斗圖Figure 3 Funnel plot of the Univariate analysis

圖4 多因素分析漏斗圖Figure 4 Funnel plot of the Multivariate analysis

3 討論

PNI 定義為血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L）［14］，可反映患者的免疫和營養狀況，最初用來評估手術患者的術前營養狀況、手術風險以及術后并發癥，現已運用到腫瘤領域，可預測婦科腫瘤、非小細胞肺癌、食管癌、胃癌等患者的臨床預后［15-18］，與這些腫瘤患者的總生存期和無進展生存期有明顯的相關性。膠質瘤侵襲性強，浸潤廣，手術難以完全切除，預后差，能否也使用PNI 評估膠質瘤患者的預后尚存在爭議，故本文對現有研究進行薈萃分析，最終納入7 篇文獻，均為高質量研究。Meta 分析結果顯示，與高水平PNI的患者相比，術前低PNI 的膠質瘤患者總生存期明顯縮短，PNI 水平與膠質瘤患者的臨床預后顯著相關，并且是預后的獨立預測因素。異質性的來源主要是Andrea［11］的研究，Andrea 的研究是唯一一篇來自歐洲的研究，其結論是PNI 水平與GBM患者預后并無明顯的相關性。即便他們觀察到了高PNI 患者總生存期更長的趨勢，但他們的試驗并沒有證明這一結論。造成結果差異的原因可能是研究對象的人種不同，高齡及低Karnofsky 功能評分的患者更多，使PNI 的預后價值被其它因素所掩蓋。雖然各研究結果間存在一定的異質性，敏感性分析的總體結果是穩定的。總的來說，Meta 分析的結果顯示，在大多數膠質瘤患者中低PNI 是不良預后的一個危險因素。

膠質瘤的分子標記物如IDH、TERT、ATRX、1p19q 等對膠質瘤的診斷有重要意義，也可獨立或聯合預測膠質瘤患者的臨床預后［3-4］。本Meta 分析納入的研究中，有2 篇研究評估了PNI 與這些分子標記物的關系。在Ding［7］的研究中，IDH-1 突變型與野生型患者的PNI 水平無統計學差異。Ji［13］的研究對不同分子分型的膠質瘤患者中PNI 與預后的關系進行了評價，結果顯示只有TERT 突變患者，IDH、TERT 和lp/19q 三陰患者PNI 的水平與臨床預后存在相關性，而其它分子型的患者中PNI并不能提示預后。PNI 在不同分子分型膠質瘤患者中的預后作用還有待進一步的研究。

本研究也存在一些局限性：①納入的研究多來自中國，僅一項研究來自歐洲（意大利），而這項研究正是異質性的來源，在歐洲人群中是否有同樣的結論需要進一步的研究；②PNI 截斷值沒有統一的標準，納入研究采用的判定方法存在差異，可能對本研究的結果造成影響，這是臨床應用前需要解決的主要問題：③各研究的隨訪時間和治療方式并不一致，可能對結果造成影響。

盡管本Meta 分析有許多不足，仍提供了PNI水平與膠質瘤患者預后關系的證據，低PNI 與膠質瘤患者的不良預后相關。針對PNI 的最佳截斷值以及在不同人種、不同分子分型患者中的預后價值仍需更多的研究進一步的判斷。