高齡非瓣膜性房顫患者應用利伐沙班抗凝治療的有效性及安全性分析

盧毅 顧宇重 劉建云（通訊作者）

（南通市第六人民醫院心血管內科 江蘇 南通 226000）

心房顫動（房顫）是臨床中最常見的心律失常，其患病率和發病率均隨年齡增長逐步增加[1]。無論是否采取抗凝治療，亞裔房顫患者較非亞裔更易發生缺血性卒中，出血風險亦較高[2]。華法林對房顫患者的療效已得到循證醫學證實，但受食物和藥物相互作用影響、頻繁監測凝血功能和起效慢等因素限制。在亞洲華法林引起的出血，尤其顱內出血風險較高[3]。凝血因子Ⅹa 抑制劑利伐沙班影響因素較少，已廣泛應用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療。ROCKET-AF 等研究發現，利伐沙班在預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面療效不劣于華法林，并具良好的安全性[4-5]。對高齡非瓣膜性房顫患者來說抗凝十分重要，但高齡患者通常合并多種基礎疾病（如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等），出血風險也較高。故本文針對高齡非瓣膜性房顫患者長期應用利伐沙班的療效及安全性進行探討[6]。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年7 月—2019 年7 月就診于南通市第六人民醫院心內科高齡非瓣膜性房顫患者102例隨機分為兩組，對照組52例，實驗組50 例。納入標準：①年齡≥75 歲；②同意并簽署知情同意書；③CHA2DS2VASc 評分≥2；④經心電圖、超聲心動圖等檢查確診為非瓣膜性房顫。排除標準：①利伐沙班或華法林過敏；②有其他嚴重疾病，如惡性腫瘤、嚴重心肺、肝腎及免疫功能障礙者和各種嚴重感染；③高出血風險：如出血性疾病或血小板減少，近1年內有消化道或泌尿道出血史，近3個月內有外傷、手術、心肺復蘇史等；④半年內發生過嚴重的卒中或者半個月內發生任何卒中。將所有患者隨機分為華法林組50 例，利伐沙班組52 例。在觀察過程中，失訪3 例，死亡3 例。實際觀察，華法林組49 例，利伐沙班組47 例。

1.2 方法

華法林組：口服華法林，起始劑量2.5mg/ (次·d)，3 ～5 天后檢測INR，依據INR 調整華法林劑量，如INR 達2.0 ～3.0,則維持原有用藥劑量，每周檢測1 次,如INR 連續3 次穩定于2.0～3.0，則每月檢測一次并根據INR 值隨時調整華法林劑量。利伐沙班組：口服利伐沙班，15mg/(次·d)。

1.3 觀察指標

①栓塞事件：包括缺血性卒中/TIA 和非神經系統血栓栓塞，如肺栓塞、下肢靜脈栓塞；②出血事件：包括嚴重出血：出血性腦卒中，顱外大出血，一般出血：齒齦滲血、皮膚出血點/瘀斑、結膜出血點、鏡下血尿、痰中帶血、肉眼血尿、咳血/嘔血＜300ml、血便/黑糞、陰道出血；③心電圖、血常規、凝血功能、肝腎功能檢測；④不良反應，包括消化不良、惡心嘔吐、呼吸困難、頭痛、眩暈、失眠和皮疹。隨訪期為12 個月。以栓塞事件、出血事件、藥物不良反應發生率評價上述藥物的有效性及安全性。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS20.0統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 受試者一般臨床資料

入組患者失訪3 例，3 例因心衰死亡，共完成隨訪96 例，基線資料見表1。

表1 受試者基線資料

2.2 兩組患者栓塞事件發生率的比較

兩組患者缺血性腦卒中/TIA、肺栓塞和下肢靜脈栓塞比例分別比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)；利伐沙班組總栓塞事件發生率與華法林組相比，差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者栓塞事件發生率比較例[n（%）]

2.3 兩組患者出血事件發生率的比較

兩組顱內出血、顱外大出血、一般出血比例分別比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)；而利伐沙班組總出血事件發生率低于華法林組(P ＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者出血事件發生率比較例[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者總不良反應及各項不良反應發生比例比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)，見表4。

表4 患者不良反應發生率比較例[n（%）]

3.討論

房顫是最具臨床意義的心律失常之一，仍是世界上卒中、心力衰竭、猝死和心血管疾病的主要原因之一，且隨年齡增長發病率均顯著增高，高齡是房顫發生的獨立危險因素。我國流行病學調查顯示，大于80 歲的人群中房顫發生率高達7.5%[7]。提示我國高齡人群同樣是房顫的多發人群。我國高齡房顫患者抗凝治療的有效性及安全性研究較少。本研究對年齡≥75 歲非瓣膜房顫患者分別給予利伐沙班和華法林抗凝治療，觀察藥物的有效性和安全性。

華法林作為常用的一線抗凝藥，價格低廉，通過競爭性拮抗維生素K，阻斷凝血因子羥基化，達到抗凝目的。但華法林治療窗窄，藥代動力學和藥效動力學指標難以預測，受多種食物、藥物影響，需通過監測INR 并調整藥物劑量，為實際臨床工作應用帶來不便。一定程度上限制了華法林的臨床應用。與華法林相比，NOACs 預防栓塞事件的同時，減少或不增加出血風險。在2016 年ESC 房顫管理指南及2018 中國《心房顫動：目前的認識和治療建議》中建議優先選擇非維生素K 拮抗劑類口服抗凝藥。

本研究提示高齡房顫患者中，利伐沙班組與華法林組相比，雖系統性栓塞方面兩組無顯著差異，但利伐沙班組總出血事件較華法林組低。該結論提示在高齡非瓣膜性房顫患者中，應用利伐沙班在減少出血風險同時，其預防系統性栓塞方面的療效不劣于華法林，且不增加不良反應發生率。

綜上所述，高齡患者使用利伐沙班可能更安全且有效。