迄今最有希望的疫苗宣布“徹底失敗”

●黃珊

新冠病毒的疫情仍在全球持續蔓延，近日，人類與另一種病毒的持久戰卻傳來噩耗：曾被認為最有希望的HIV疫苗正式宣布失敗。

2016年秋季，美國國家衛生研究院（NIH）宣布，2009年以來首個艾滋病疫苗有效性臨床試驗在南非展開。

作為這個試驗的資助方，該機構希望所測試的艾滋病疫苗組合能完成對艾滋病病毒的“致命一擊”。按照當時業內對其的極高期望，有報道認為人類或許會在2020年真正擁有可以對抗艾滋病的疫苗。

沒有想到，3年多之后的今天，因為被證明無效，投入了1.04億美元評估該疫苗的試驗提前終止。

全球艾滋疫苗倡導聯盟AVAC的執行董事Mitchell Warren說：“我們曾對這種候選疫苗抱有極大的希望和期望。現在的結果真的令人難過”。該組織長期以來致力于人類的疫苗開發工作。

HIV病毒感染T細胞，藍色為病毒顆粒

這項研究的負責人、南非醫學研究理事會（MRC）主席 Glenda Gray在一份聲明中表示：“HIV疫苗對于結束全球流行的艾滋病至關重要，我們希望這種候選疫苗能夠起作用。遺憾的是，沒有任何證據表明它有效…… 多年投入換來如此結果，這令人失望。”

清華大學醫學院教授、清華大學艾滋病綜合研究中心主任張林琦也評論稱，“這無疑對艾滋病疫苗的研發又是一次嚴重的打擊”。

迄今最大的艾滋病疫苗有效性實驗？

眾所周知，艾滋病對人類健康的毀滅性威脅在于，HIV病毒會主動攻擊宿主免疫系統，使其逐步喪失免疫功能從而易感染各種疾病或發生惡性腫瘤。

防御艾滋病最佳措施之一包括疫苗，它是阻止艾滋病流行的有力武器。自艾滋病出現以來，開發有效的艾滋病疫苗便是科學界不懈追求的目標之一，但其進展一直比較緩慢。迄今為止，我們并沒有可用的艾滋病疫苗。

1981年，人類首次發現并報道了艾滋病，并且很快于兩年之后分離出艾滋病病毒。以這樣快的速度找到致病元兇病原體，理應開啟人類利用疫苗戰勝這種病毒的故事線，因為當時人類已經在研發病毒疫苗上有了大量實戰經驗。

但現實要殘酷的多。在那之后，人類接二連三地栽了跟頭：1998年，VaxGen發起的第一次大規模的艾滋病疫苗試驗，但在2003年宣布試驗結果表明疫苗無效；2007年的 “STEP”項目發現，HIV疫苗HVTN 502促進免疫細胞攻擊HIV后，反而可能增加免疫細胞被HIV感染的風險；2009年啟動的“HVTN 505”研究，同樣于2017年宣告失敗…… 近40年來，進入臨床試驗的HIV疫苗有超過上百種，但尚無有效的HIV疫苗投入臨床應用。

正在被HIV病毒攻擊的T細胞，黃色為HIV病毒

直到HVTN702疫苗誕生。它被寄予厚望，被認為可以扭轉這種情況。

HVTN 702由2009年在泰國完成臨床試驗的艾滋病疫苗RV144改進得來。在3年半的泰國臨床試驗期間，RV144成為第一種能為部分人提供保護效果的艾滋病疫苗。

據了解，HVTN 702由兩種實驗疫苗組成：基于金絲雀痘病毒載體的疫苗“ALVAC-HIV”；帶有佐劑的兩組分gp120蛋白亞基疫苗，可增強人體對該疫苗的免疫反應。ALVAC-HIV來自賽諾菲巴斯德，蛋白亞基疫苗則由葛蘭素史克GSK）提供。

研究人員希望，改良后的HVTN 702能提供比RV144更有效、更持久的保護。在正式投入大規模人體試驗前，一項涉及200多人的前期研究已證明HVTN 702可在人體中安全使用。

具體而言，HVTN 702針對南非流行的HIV病毒亞型進行了適應性改變，在大規模試驗中，每名參與者一年接種 5次，隨機分配接種疫苗或安慰劑。最終，試驗結果曾定于2020年下半年公布。

彼時也不乏對 HVTN 702有效性的質疑聲。許多艾滋病毒科學家懷疑南非的研究能否成功，因為在泰國進行的研究中，當時使用的疫苗效果仍然不夠理想：根據《新英格蘭醫學雜志》刊登的大型臨床試驗結果，這項于2009年結束的試驗中，該疫苗能保護31%的志愿者免受HIV感染，盡管這個保護率較低，但是已經是最有效的疫苗。這是研究人員在泰國選取1.6萬多名志愿者經過6年測試后得出的結果。

業界普遍認為，RV144尚不足以提供足夠的保護，與此同時，研究者在繼續驗證其有效性或直接放棄該疫苗上存在分歧。對此，格蘭達·格雷表示，鑒于南非HIV疫情的嚴重性（全球近3790萬艾滋病毒感染者中有770萬人在南非），她和她的同事對泰國使用的疫苗進行了優化，“新的效果驗證試驗值得一睹”。格雷稱：“這里的疫情已經失控，我們必須采取措施來進行醫學干預。”

美國國家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）同樣是HVTN 702南非試驗的贊助機構之一。對于這次的失敗，NIAID主管Anthony Fauci說，他不后悔支持這項研究，“我認為這不是一個壞選擇，這是唯一的選擇”。

但遺憾已至。在美國政府投入大量經費于南非開展重復試驗HVTN 702期間，項目共招募 5407名受試志愿者，2694人接種了疫苗，2689人接種安慰劑。該試驗原應持續到2022年7月。一個獨立的監督委員會負責對數據進行采集和分析，以評估疫苗的安全性和有效性。

在2020年1月23日，團隊得到了證明這個疫苗徒勞無功的“通知書”：結果顯示，129名疫苗接種者感染HIV，123名安慰劑接種者感染HIV。項目的安全委員會由此決定終止這一臨床試驗。接下來，項目相關的幾個團隊會繼續研究和分析這些結果，力求從中吸取教訓。那么，這次失敗又將如何影響人類抗艾的歷史進程？對此，張林琦說：“從科學上分析，說明這個疫苗策略沒有在臨床試驗中展示任何保護性效果。但我們中國人時常講，失敗是成功之母。我們需要利用更新的知識和技術，探索和研究其它的疫苗策略。大多數人也許會悲觀喪氣，但從事艾滋病疫苗研究科學家，一定會再鼓起勇氣，在吸取經驗和教訓的基礎上，從一個新的起點出發。如果我們連這點精神和毅力都沒有，那就根本沒有資格在這個艾滋病疫苗領域從事研究，根本沒有機會享受最終勝利的喜悅。”

他特別提到，在艾滋病疫苗研究中獲得的很多技術和知識都可以利用到研發新冠疫苗的研發中。在清華大學，張林琦的研究小組于春節前已經開始了新冠病毒疫苗研究工作，在疫苗的構建和評估上都取得了進展。“我們的工作得到了清華大學和醫學院、騰訊公益基金會、泰合資本和水滴匯聚公益基金會的大力支持。體現了全社會對新冠疫苗研究的高度重視和鼎力支持。相比艾滋病疫苗，新冠疫苗難度相對小一些，因為病毒變異程度相對小，大多數感染者可以健康恢復，說明我們免疫系統能夠有效抑制新冠病毒復制。對于成功研發新冠病毒疫苗，我們大有信心。”他說。

AVAC負責人米歇爾·沃倫同樣表示，最新的這次失敗并不會減慢疫苗領域的發展。“也有其他產品正在進行臨床試驗，而且正處在第一階段試驗中的產品線比之前都要豐富。”他說。

新的HIV疫苗研發仍在進行中？

目前，我們還不知道哪種免疫反應可以預防HIV感染（所謂的免疫相關性），另外，艾滋病毒還擁有“多副面孔”——世界不同地區有不同的艾滋病毒亞型。“主要是艾滋病病毒本身獨特的生存策略和生物學活性。首先它變化多端，是個移動的靶標，對我們免疫系統提出了前所未有的挑戰。再有，它可以把自己的基因組整合到人體細胞的染色體上，從而變成細胞的一部分，并利用人體細胞作為它生存保暖箱，逃避免疫系統的識別。隨著科學家對這些獨到的生物學活性進一步認知，就會找到其過程中的薄弱環節，并研發疫苗加以攻擊”，張林琦分析道。

這些原因造成有效的HIV疫苗至今仍未問世。有效的疫苗必須針對HIV變異株的保守部分，展示其廣譜性，對抗諸多變異株。大量的研究人員正在積極嘗試開發HIV疫苗，希望疫苗可以觸發能夠“中和”病毒感染細胞的廣譜單克隆抗體。而正在進行時的艾滋病疫苗試驗中，Mosaico、Imboko兩項突破性疫苗項目將值得特別關注。

這兩個項目都是為了強生公司開發的一款實驗疫苗。該疫苗將包含來自各種HIV毒株的一系列遺傳序列，通過獲取不同HIV的基因序列，并利用人工設計優化將這些序列組合在一起，從而誘導對多品系HIV的免疫反應。該疫苗將包含來自各種HIV毒株的一系列遺傳序列，因此也是針對最多種HIV病毒株的疫苗之一。

其中，“Mosaico”項目由強生集團子公司Janssen疫苗與預防公司 (Janssen Vaccines&Prevention)共同資助，在2017年8月，強生“Mosaico”的一項進展甚至在社交媒體上被扭曲誤讀為“人類已經擁有 HIV疫苗”，引發轟動。事實上，當時強生“Mosaico”疫苗被證明有效地保護了約66%的非人類靈長類動物對抗HIV樣病毒，但這并不是用在人體上的數據。盡管如此，這仍是一個重要的進展。

2019年 7月 31日，《自然》雜志報道，“Mosaico”將在2019年9月開始 III期臨床試驗，將在美國、巴西、秘魯、阿根廷、墨西哥、西班牙、意大利和波蘭設置研究點，進行疫苗測試。Imboko項目則將招募2600名18歲～35歲之間的女性，這些女性生活在HIV病毒感染率高的5個非洲國家。

資料顯示，Imboko項目的初步結果計劃將在2021年宣布，Mosaico的結果則將在 2023年宣布，讓我們拭目以待。■