乳酸菌的降血糖作用研究進展

劉良澳

(平煤高級中學 內蒙古赤峰 024000)

心腦血管疾病、癌癥及糖尿病已被世界公認為三大致死性疾病。目前治療糖尿病的方法有顯著的缺點，例如胰島素治療可能會引起糖尿病并發癥、耐藥性及過敏等，而雙胍類降糖藥與磺脲類降糖藥不適于嚴重肝、腎功能不全的患者或孕婦使用。人胰島細胞移植易產生強烈的排斥反應，基因治療也由于其昂貴性以及技術水平的限制至今難以實際應用。

然而，隨著對腸道微生態結構和功能的研究的深入，應用乳酸菌等腸道微生物來預防和治療糖尿病為糖尿病的防治提供了新思路，并且乳酸菌潛在的防治糖尿病作用已被證實和廣泛認可。本文對乳酸菌的降糖作用、降糖機理及安全性進行討論，為將乳酸菌更好地應用于糖尿病的防治。

一、乳酸菌簡介

1857年，35歲的巴斯德在研究乳酸發酵過程中首先發現了乳酸菌( Lactic acid bacterium，LAB)，并將其定義為一類能從可利用碳水化合物發酵過程中產生大量乳酸的細菌。1873年，李斯特利用稀釋法從酸奶中分離純化出乳桿菌（Bacterium lactis），也就是目前的乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），這是乳酸菌最早被分離出來的記錄。1908年，乳酸菌之父——俄國科學家梅契尼科夫真正發現了乳酸菌的效用性，并認為胃腸道菌群與健康密切相關。他獲得諾貝爾獎的“長壽學說”里提到：保加利亞人之所以長壽，是因為他們的食物中含有大量乳酸菌。自此以后，經過各國微生物學家的不懈努力，人們對腸道微生物結構和功能的認識越來越深入，也越來越重視乳酸菌等腸道菌群對機體健康的影響。

乳酸菌在自然界中的分布極為廣泛，通常存在于肉、乳和蔬菜等食品及其相關制品中，存在于畜、禽腸道及少數臨床樣品中，也存在于人類和其他哺乳動物的口腔、腸道等環境中，具有豐富的物種多樣性，至少包含18個屬，共200多種。并且絕大多數乳酸菌是人體內必不可少的，在人體生理活動和代謝方面扮演著至關重要的角色。

乳酸菌按形態可分成球菌（鏈球菌、明串珠菌屬、片球菌）和桿菌（乳球菌、乳桿菌、雙歧桿菌等），按生長溫度可分成高溫型菌和中溫型菌，按發酵類型可分成同型發酵菌和異型發酵菌，按來源大體上可分為動物源乳酸菌和植物源乳酸菌。[1]

目前，乳酸菌食品也已經成為全世界關注的健康食品，市場上最具有代表性的商業菌株如表1所示。

表1 商業乳酸菌[2]

二、乳酸菌的降糖作用

乳酸菌具有多種功能特性，它能夠維持腸道微生態平衡和腸管機能，增強機體的免疫機能，緩解過敏反應，改善便秘和腹瀉，緩解乳糖不耐受癥， 降低膽固醇、降血壓、預防心血管疾病，抗氧化，抗腫瘤，調節情緒、緩解抑郁癥等，甚至還具有降低血糖的作用。

1984年，河合康雄（日本河合乳酸菌研究所）在篩選了1.5萬種菌株后獲得了能夠降低血糖的乳酸菌，該乳酸菌可以用于防治糖尿病的藥物的開發。研究人員將糖尿病小鼠分為實驗組和對照組，每組每天喂食3次，但實驗組小鼠的食物中含80 mg乳酸菌。80天后測量兩組小鼠的血糖值，發現實驗組小鼠的血糖值相對于對照組小鼠降低了37-39%，說明乳酸菌確實能夠降低血糖。

近年來，乳酸菌逐漸被應用于各種動物模型以及臨床試驗，并且不斷被證實具有防治糖尿病的功效。2006年，Yadav[3]等將乳酸鏈球菌作用于高果糖模型小鼠后發現，實驗小鼠的糖尿病風險指標水平顯著降低，其血糖、血漿胰島素、血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等均有不同程度的降低。2009年，Yun[4]等給bd/db Ⅱ型糖尿病小鼠口服格氏乳桿菌BNR17，發現不但小鼠的血糖值降低、葡萄糖耐受改善，而且其糖化血紅蛋白（HbA1C）含量也明顯下降，最重要的是小鼠的體重并沒有受影響。

表2 具有降糖作用的乳酸菌[5]

三、乳酸菌的降糖機理

隨著研究的逐漸深入，乳酸菌的降糖作用已得到科學證實，但是其潛在的降糖作用機理尚不明確。目前，可將其作用機理大概總結為以下幾個方面。

（一）乳酸菌激活胰島素信號通道，改善胰島素抵抗

一般地，胰島素要發揮其正常的生理活性必須與受體結合并完成信號的傳導。腫瘤壞死因子（TNF-α）的存在可以誘導胰島素受體底物-1（Insulin Receptor Substrate-1， IRS-1）的絲氨酸磷酸化，從而使得IRS-1不能完成正常的的酪氨酸磷酸化，以致于IRS-1與受體的結合能力降低，導致胰島素的作用及胰島素下游信號通路受到抑制。[5]

乳酸菌可以在分子水平上激活胰島素信號通道，降低血糖，與糖尿病治療相關的靶點可以分為4類：（1）與調節葡萄糖代謝相關的酶，包括α-葡萄糖苷酶、醛糖還原酶和葡萄糖激酶等。（2）與調節胰島素分泌相關的生長抑素受體、胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體、鈣通道以及ATP敏感性鉀通道等。（3）與胰島素生理活性相關的酶和細胞因子，包括磷脂酰肌醇激酶、促分裂原活化蛋白激酶和酪氨酸激酶等。（4）與胰島素增敏相關的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），在不同物種中有PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ 3種亞型。

2007年，Cani等[6]發現雙歧桿菌可以促進胰高血糖素樣肽（GLP-1）的合成與分泌，從而改善血糖水平以及胰島素耐受。

（二）乳酸菌的抗氧化能力，緩解胰島素抵抗

相關研究認為，糖尿病的發病機制與機體氧化損傷以及機體自身的抗氧化能力密切相關，胰島β細胞的氧化損傷是導致糖尿病的一個重要原因。患者體內高水平自由基會攻擊肝細胞膜表面胰島素特異性受體，從而導致胰島素抵抗，并進一步導致酶與細胞器的氧化損傷，從而使得糖尿病加重甚至引起一系列糖尿病并發癥。

而乳酸菌的抗氧化能力可以緩解胰島素抵抗，其抗氧化能力具體表現為： (1) 產生抗氧化活性物質（過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、金屬硫蛋白等）。(2) 清除自由基。(3) 抗脂質過氧化。(4) 耐受氧化應激。乳酸菌可以通過產生一系列抗氧化活性物質來清除過氧化氫（H2O2）、二苯基苦肼基自由基（DPPH）、超氧根（O2）以及羥自由基（OH）等，從而減少氧化產物，提高機體的抗氧化能力。就糖尿病患者而言，血漿中SOD的濃度與胰島素抵抗密切相關，SOD 能有效預防超氧化物和過氧化物與金屬離子的反應，并可減少活性氧自由基的毒性。

隨著研究的深入，乳酸菌在體內和體外的抗氧化能力均已被證實。2010年， Lee等[7]發現干酪乳桿菌 KCTC3260（L.casei KCTC 3260）能夠清除活性氧簇（Reactive oxygen species， ROS），且不受超氧根影響。2007年，Yadav等[8]將干酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌復合制劑作用于高果糖誘導模型小鼠，發現該產品具有很好的抗氧化活性，可以有效降低實驗小鼠血糖、血漿胰島素水平，改善糖耐量，糾正脂代謝紊亂。

（三）乳酸菌改善腸道菌群，減少內毒素

腸道菌群與糖尿病的發生發展密切相關：(1)有害菌的增加、益生菌的減少會導致腸道菌群失調，腸道免疫功能下降，使得糖尿病易感；（2）腸道菌群代謝產物破壞胰島細胞引發糖尿病；（3）革蘭氏陰性菌大量增加并分泌大量內毒素，內毒素入血增加引起高血糖，長期處于高血糖的狀態會導致機體產生胰島素抵抗。2005年，別明江等[9]發現小鼠血糖與其腸道內益生菌的變化趨勢呈負相關。2006年，Dumas等[10]發現某些腸道菌群中含有谷氨酸脫羧酶，換言之，這些菌能夠合成分泌谷氨酸，谷氨酸可以介導腸源淋巴細胞破壞胰島細胞引起糖尿病。同年，Neal等[11]實驗發現高脂飲食容易造成腸道菌群失調，雙歧桿菌、類桿菌和腸球菌減少、革蘭氏陰性菌（G-菌）/革蘭氏陽性菌（G+菌）比例增高，從而引發一系列反應導致糖尿病、肥胖癥及炎癥反應。

首先，乳酸菌產生的部分代謝產物有利于糖尿病的防治。其次，乳酸菌作為益生菌典型代表，能夠在腸道中存活并大量繁殖，抑制某些有害菌的生長和繁殖，從而維持腸道微生態平衡。最后，乳酸菌能與腸道粘膜一起構成天然的生物屏障，增強腸道免疫功能，從而達到糖尿病防治的目的。

研究表明，高脂飲食誘發的糖尿病小鼠體內雙歧桿菌的含量與內毒素的水平負相關，在一定程度上增加雙歧桿菌可以能降低腸道內毒素水平，改善腸道粘膜屏障，預防糖尿病的發生[12]。此外，也有研究證實，臨床上服用乳酸菌制劑可以調節腸道菌群平衡，增加益生菌含量、減少有害菌入侵和定植，從而達到改善和緩解糖尿病癥狀的目的[13]。

（四）乳酸菌調節機體免疫，減少系統炎癥

糖尿病是一種代謝疾病，其發生有很多原因，一個重要的原因就是機體免疫能力下降。相對于正常人來說，糖尿病患者中性粒細胞（N細胞）的趨化、粘附、吞噬和殺菌能力均處于較低的水平，其自然殺傷細胞（NK細胞）活性也相對較低。

胃腸道是人體內最大的免疫器官，乳酸菌作為腸道優勢菌群，可以通過調節機體免疫，發揮降血糖功效，其具體機制主要有以下兩種：（1）通過粘附腸道上皮細胞調節宿主的免疫反應，抑制糖尿病的發生；（2）通過調節抗炎因子的分泌防止粘膜炎癥和腸道感染，從而達到防治糖尿病的目的。

1994年，Kato等[14]研究發現干酪乳桿菌（L.casei）可以提高機體內巨噬細胞和淋巴細胞的活性，鼠李糖乳桿菌（L. rhamnosus）可以提高機體內NK細胞的活性。1998年，Matsuzaki 等[15]實驗發現干酪乳桿菌（L.casei）可以降低β細胞損傷率，調節機體免疫，從而預防糖尿病的發生。2004年，Lee等[16]發現乳酸菌L.casei和B.longum 可以提高T細胞、NK細胞和CD4-CD8+細胞的量，抑制系統炎癥。

（五）其他降糖機理

乳酸菌還有一些其他的降糖機理，如促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性，抑制或推遲腸道對葡萄糖的吸收、促進外周組織和靶器官對葡萄糖的利用，調節糖代謝相關的神經活性等[2]。

四、乳酸菌的應用及安全性問題

隨著乳酸菌降糖作用不斷被證實以及對乳酸菌降糖機理的研究的深入，越來越多的乳酸菌降糖產品正在研究開發中。目前，市場上的乳酸菌產品種類較多，包括膠囊、片劑和固體飲料等，這些產品中既有滿足普通大眾需求的乳酸菌食品，也有以“藍帽子”注冊并且獲批的乳酸菌保健品，甚至包括乳酸菌相關的藥品，糖尿病患者可以根據自己的需求進行購買。例如一款核心成分為乳酸菌的抗糖產品——糖寶康（Diabesso）活性益生菌固體飲料，該產品不僅對糖尿病有極好的抵抗效果，還能起到保護腸胃正常運作，修復胰島細胞，使胰島素正常工作，分解體內糖分等作用。糖寶康的主要成分如表3，其核心成分鼠李糖乳桿菌CCFM0528為預防糖尿病專利菌株（專利號：ZL2013 1 0220050.6）。鼠李糖乳桿菌已獲得多國認證，包括美國FDA GRAS認證、歐洲食品安全局QPS認證，更是中國衛生部《嬰幼兒可食用菌種》第一批認證的六種菌種之一。

表3 糖寶康益生菌的成分

目前，國內常添加或用于食品的乳酸菌主要有鼠李糖乳桿菌、保加利亞乳桿菌、雙岐桿菌、嗜酸乳桿菌等，這些菌種都適用于糖尿病人。但是糖尿病患者相對于正常人來說其機體防御能力降低，更加容易發生感染，必須要在使用乳酸菌產品時十分注意防止細菌感染的發生。臨床研究證明，除腸球菌之外幾乎沒有由乳酸菌引起的人類感染，因此，只要在有效的管理和監控下，對乳酸菌進行嚴格檢驗，乳酸菌產品和制劑的使用是相對安全的。

五、結論與展望

乳酸菌作為一種新型、安全、有效的降血糖產品，它解決了傳統糖尿病治療手段中存在的諸多問題，其優點主要表現在：（1）性質穩定；（2）作用溫和；（3）可口服給藥；（4）效果明顯且持久；（5）幾乎無毒副反應，對防治糖尿病具有十分重要的理論價值和現實意義。

但是將乳酸菌產品應用于糖尿病防治也具有一定的局限性，在如何改善產品口感風味、提高產品效果、延長產品貨架期以及產品儲存方面仍面臨巨大挑戰。隨著分子生物學技術的發展，可以通過基因工程手段改善乳酸菌生物學特性（耐高溫、耐膽酸、耐膽鹽等），利于其在腸道中的定植；也可以將有益的外源基因（人胰島素基因等）導入乳酸菌，在機體內直接產生活性產物，省去常規的發酵過程和繁瑣的提取工藝。此外，當其他品牌益生菌還是粉末包裝、必須冷藏的時候，芬蘭Valio的“常溫液體"技術讓LGG在芬蘭常溫貨架上銷售，無需冷藏。這些技術為開發長效低毒的降血糖乳酸菌產品提供了嶄新的思路和方向，具有巨大的研究價值和應用潛力。