神經病理性疼痛的藥物治療及其新靶點
——18 ku轉位蛋白

任 鵬，王婧雅 綜述 郭文治 審校

神經病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由軀體感覺系統的疾病或損傷而產生的一種慢性疼痛,以自發性疼痛、痛覺過敏及異常性疼痛為主要臨床特征的疼痛綜合征。NP影響22%的慢性疼痛患者[1]，NP不是一種單一的疾病，而是由一系列不同的疾病和病變引起的綜合征，表現為一系列的癥狀和體征，這些不同條件下的機制是多種多樣的[2]。此外，NP不但影響患者機體正常生理機能,還將產生較嚴重的負性情感(如焦慮、抑郁等),降低患者生活質量并嚴重影響原發疾病的預后，多見于糖尿病周圍神經性痛、帶狀皰疹后遺神經痛及脊髓損傷后神經痛等[3]。盡管目前有各種各樣的可用于NP臨床治療的藥物，一般有效率低于50%[4]。臨床上有關神經病理性疼痛的治療陷入困境，筆者擬就有關神經病理性疼痛的藥物治療做一概括以期篩選最優治療方案，并結合當前研究熱點提出未來治療神經病理性疼痛的潛在新靶點。

1 藥物治療

1.1 抗抑郁藥 用于神經病理性疼痛治療的抗抑郁藥物主要包括三環類抗抑郁藥物、5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制藥及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥。最初這些抗抑郁藥物只是用于慢性疼痛所導致的精神障礙，后來發現該類藥物具有一定的鎮痛作用才廣泛應用于臨床[5]，其主要作用機制可能是抑制突觸部位5-HT、NE的重吸收，影響中樞傳導遞質的含量從而產生抗抑郁及鎮痛作用[5]。三環類藥物以阿米替林應用最廣泛，在帶狀皰疹后遺神經病理性疼痛和糖尿病性周圍神經病變引起的神經病理性疼痛效果較好，但是其抗膽堿能和抗組胺能作用會引起口干、便秘和體位性低血壓等不良反應，導致患者依從性較差[6]。

1.3 阿片類藥物 阿片類鎮痛藥物主要包括嗎啡、羥考酮和美沙酮等。研究顯示，阿片類藥物可能通過抑制有害物質的釋放，影響μ、κ、δ受體在神經系統分布而發揮鎮痛作用[9]。臨床隨機對照試驗提示,對于不同類型的神經病理性疼痛,阿片類鎮痛藥物可快速顯著地緩解疼痛癥狀，并且其鎮痛作用強于三環類抗抑郁藥和加巴噴丁[10]。然而，阿片類藥物長期服用易產生鎮靜耐受、戒斷成癮甚至會導致呼吸抑制等副作用,長期用藥的安全性不佳。

1.4 其他鎮痛藥物 其他類型的鎮痛藥物主要還包括N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗藥，其機制與其阻斷NMDA受體的激活有關,抑制細胞內 Ca2+升高及第二信使IP3和DAG的產生,抑制PKC活化及NO的合成。其他有效的鎮痛藥物還有α2-腎上腺素能激動藥和兒茶酚胺類藥物[11]，其中α2-腎上腺素能激動藥右美托咪定是一種乙酰膽堿能N受體激動藥，N受體參與疼痛的調節,對慢性疼痛具有較好的效果。另外，非甾體類消炎鎮痛藥、前列腺素制劑、激素等均可用于慢性神經病理性疼痛的治療，未來應在個體化用藥的前提下采用多模式鎮痛，以達到改善患者生活質量的目的。

總之，NP的治療仍以藥物為主，然而這些藥物總體治療效果仍不理想，探索神經病理性疼痛的有效治療措施是當今醫學界亟待攻克的重大課題,有著極其重要的臨床價值和社會意義。

2 新靶點—18 ku轉位蛋白

TSPO是一種外周型苯二氮卓受體，高表達于甾體合成的相關組織。在中樞神經系統主要分布于膠質細胞線粒體外膜，在神經系統損傷或其他病理損傷情況下，TSPO表達迅速上調[12]。TSPO的主要生理功能之一是調控神經類固醇的合成，它介導膽固醇跨膜進入磷脂膜，促進孕烯醇酮及其下游神經類固醇的合成[12，13]。研究顯示，TSPO的多種特異性配體在臨床上有診斷和治療神經精神疾病的價值，而且嚙齒類動物研究表明，TSPO對神經退行性病變和精神性疾病有顯著療效，在多種行為學模型上能明顯改善焦慮抑郁樣行為[13，14]。此前，關于TSPO 的研究主要聚焦在神經精神性疾病，而最近的研究發現，TSPO在神經病理性疼痛的轉歸過程中也有積極作用。

有研究顯示，鞘內給予TSPO激動藥Ro5-4864能緩解慢性神經性疼痛，而拮抗藥PK11195阻斷了這種效果[15]。Liu等[4]通過向大鼠椎管內注射重組腺病毒發現，過表達的TSPO能持續抑制脊髓神經結扎引起的慢性神經痛。星形膠質細胞產生的CXCL1通過激活其受體CXCR2，在維持中樞敏化和神經性疼痛中發揮重要作用，Ro5-4864明顯抑制了CXCL1-CXCR2的表達。膠質纖維酸性蛋白(GFAP)是星形膠質細胞活化的標志物，鞘內注射Ro5-4864后GFAP的表達量明顯減少[15]。因此推測，TSPO上調可抑制星形膠質細胞活化和CXCL1- CXCR2星形膠質細胞-神經元信號系統，進而抑制中樞痛覺敏化，從而起到鎮痛作用[4，14]。

甾體化合物，包括激素類固醇、神經類固醇和合成類似物神經活性類固醇，涉及痛覺調控的各種機制，在脊髓背角存在許多與神經類固醇合成有關的酶[16,17]。Giatti和Mcavaletti[18]研究顯示，注射鏈脲霉素誘導的糖尿病坐骨神經痛大鼠模型中神經類固醇的水平顯著降低,在相同的實驗模型,給予治療劑量的神經類固醇,如黃體酮、睪酮及其衍生物顯示出明顯的神經保護效應并減輕疼痛癥狀，Ro5-4864可以顯著刺激糖尿病大鼠坐骨神經中神經類固醇水平，增強Na+-K+-ATP酶活性，降低糖尿病神經病變的嚴重程度。María等[19]研究同樣發現黃體酮治療組大鼠在脊髓損傷受傷后28 d沒有出現異常性疼痛，且TSPO、急性調控蛋白(StAR)、5α還原酶等的mRNA水平顯著升高。通過腦立體定位向大鼠丘腦外側直接注射神經類固醇或AC-5216能顯著減輕疼痛反應，PK11195則加重疼痛反應，進一步研究發現，神經類固醇和AC5216的鎮痛效果被GABAA拮抗藥減弱[17]。這進一步提示TSPO介導的神經類固醇鎮痛作用機制可能是通過調節GABAA受體功能實現的[16，17]。還有研究發現腦源性神經營養因子(BNDF)升高可導致神經損傷后神經病理性疼痛，BNDF可通過調節神經遞質促進中樞痛覺敏化的形成[20]。而在大鼠脊髓損傷術后模型中，鞘內注射TSPO激動劑后，神經內固醇水平升高的同時BNDF水平下降。提示TSPO還可通過調控BNDF的水平緩解神經病理性疼痛[20]。

流行病學研究顯示，34% 的神經病理性疼痛患者會產生焦慮抑郁癥狀[21]，情緒調節與疼痛有著共同的信號傳導通路和神經遞質系統[22]。前期研究表明，TSPO在多種嚙齒類動物模型上表現出抗焦慮抑郁樣行為學效應，其中TSPO及其介導的四氫孕酮釋放是其抗焦慮抑郁樣行為的核心環節[12-14]。Wang等[23]的研究發現，炎性反應引起的慢性疼痛可導致小鼠產生類似焦慮樣行為，而ZBD-2一各TSPO配體能明顯減輕持續炎性反應刺激引起的慢性疼痛并顯著改善小鼠的焦慮樣行為，其機制可能是通過TSPO介導內源性神經類固醇的合成，調節GABAA受體功能實現的。

總之,TSPO參與NP的調控是多靶點進行的。另外，TSPO還可改善焦慮抑郁等精神性疾病，而長期神經病理性疼痛最后往往伴隨著精神疾病的發生[21-23]，臨床研究指出，復合使用抗焦慮抑郁藥物治療NP的效果明顯優于單純使用鎮痛藥物[24]。TSPO被認為是精神疾病治療和神經炎性反應生物標記的潛在靶標，以TSPO為靶點的抗抑郁新藥已經進入Ⅱ期臨床試驗，而對于TSPO與NP的研究大部分仍停留在動物實驗階段，但既往研究表明，TSPO介導的鎮痛和抗焦慮抑郁的雙重作用展現出了廣闊前景。