急性腦梗死患者靜脈溶栓后早期神經功能惡化的危險因素

秦錦標，朱 敏，劉高飛，成宜舜，馮 偉

大量臨床試驗證實，發病3～4.5 h應用阿替普酶靜脈溶栓能夠顯著降低致殘率，是治療急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)的首選方法[1-2]。盡管如此，ACI患者再灌注治療后，受到多種因素作用，也可能會發生神經系統不穩定，有部分患者在靜脈溶栓治療后出現病情加重，甚至死亡，即早期神經功能惡化(early neurological deterioration, END)[3]。END會導致致殘率、致死率大幅增高，嚴重影響患者的預后[4]。國外關于END的發生、嚴重程度及影響因素已有報道[5]，但關于阿替普酶溶栓后END的相關研究報道甚少。筆者采用回顧性病例系列研究，觀察ACI患者阿替普酶靜脈溶栓治療后24 h內END的發生情況，探討其發生的危險因素，旨在為預測并阻止END的發生提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014-01至2019-01在我院發病4.5 h內行阿替普酶靜脈溶栓的ACI患者，根據溶栓后是否發生END將患者分為END組和非惡化組。納入標準：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014的診斷標準[6]；(2)年齡18～80歲；(3)癥狀持續30 min以上，且溶栓前無明顯改善；(4)癥狀出現4.5 h內開始靜脈溶栓；(5)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)活動性出血；(2)既往有顱內出血、顱內占位、顱內動脈瘤病史；(3)既往3個月內有腦外傷或腦卒中病史；(4)降壓治療后血壓仍高于185/110 mmHg；(5)血糖<2.7 mmol/L；(6)嚴重心肝腎功能不全。

1.2 靜脈溶栓方法 發病4.5 h內采用阿替普酶(商品名：愛通立)靜脈溶栓。溶栓劑量為0.9 mg/kg，體重大于100 kg的均給予90 mg，首次給予總劑量的10%，在1 min內靜脈推注完，其余90%劑量在1 h內靜脈滴入，溶栓過程中，神經專科醫師密切觀察患者生命體征和神經功能的變化。

1.3 資料采集 收集研究對象的人口統計學(年齡、性別、體重、吸煙、飲酒)、臨床特征(既往史、血壓、心房纖顫、基線NIHSS評分、意識障礙、病前服用抗血小板聚集或他汀藥物、責任大血管狹窄或閉塞、發病至溶栓時間)、實驗室指標(白細胞計數、超敏C反應蛋白、肌酐、血糖、纖維蛋白原)。

1.4 END的評定方法 溶栓后24 h內任意時間NIHSS評分較基線增加>4分或死亡，即為END。

2 結 果

2.1 一般情況 最終納入108例患者，其中有19例出現END。

2.2 單因素分析 END組年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、責任大血管狹窄或閉塞、白細胞計數、纖維蛋白原含量均顯著高于非惡化組(P<0.05，表1)。

2.3 多變量分析 Logistic回歸分析顯示，年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、纖維蛋白原水平均與ACI患者靜脈溶栓后END顯著相關(P<0.05，表2)。

3 討 論

3.1 ACI患者靜脈溶栓治療后END發生的情況 阿替普酶是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療ACI的一線藥物，國外幾項大型臨床試驗均證實了阿替普酶在4.5 h內用于靜脈溶栓的安全性和有效性[7，8]。但是仍有一部分患者發生END，加劇了神經功能缺損程度，甚至出現了死亡。END目前尚缺乏統一的定義，主要因衡量END程度的評分工具、嚴重程度的診斷標準及END發生時間窗的界定不一所致。本研究采用近年來最常用的定義，即靜脈溶栓后24 h內NIHSS評分較基線增加>4分及(或)導致死亡[9]。結果發現，END的發生率為17.6%，與文獻[10，11]研究相近，但明顯低于文獻[12，13]的研究結果，考慮與本研究僅納入了80歲以內的患者有關，這些患者在動脈硬化程度、血管脆性等方面均不同于高齡患者，且高齡患者入院時神經功能缺損程度往往更重。本研究發現的END發生率明顯低于潘曉帆等[14]的研究結果，其原因是兩者END的標準不一致。

3.2 ACI患者靜脈溶栓治療后END的危險因素 本研究結果表明，ACI患者靜脈溶栓治療后24 h內發生END的危險因素包括年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、纖維蛋白原。本研究發現年齡是影響ACI患者發生END的危險因素之一。隨著年齡增長，身體各方面素質顯著下降，血管調節功能差，靜脈溶栓后，更容易出現出血轉換、惡性腦水腫，從而導致END的發生。本研究還顯示，體重也是ACI靜脈溶栓后END發生的危險因素。目前關于體重對于靜脈溶栓后END的影響研究較少。Lou等[15]對比體重≥100 kg及<100 kg兩類ACI人群是否于靜脈溶栓中獲益的研究中發現，體重≥100 kg的患者似乎從靜脈溶栓中受益較少，更容易發生END，分析這可能與為針對超重患者相應調整阿替普酶劑量有關，結論還需要進一步研究。

指標早期神經功能惡化組(n=19)非惡化組(n=89)t/χ2P年齡(歲)69±561±62.1170.018性別(n;%) 男11(57.9)50(56.2)0.1870.943 女8(42.1)39(44.8)體重(kg)78±771±51.8940.026吸煙(n;%)6(31.6)29(32.6)0.0070.983飲酒(n;%)5(26.3)25(28.1)0.0250.851高血壓史(n;%)12(63.2)51(57.3)0.2210.672糖尿病史(n;%)4(21.1)17(16.9)0.0380.612心臟病史(n;%)7(36.8)28(31.5)0.1910.725卒中或TIA史(n;%)8(42.1)31(34.8)0.3590.627收縮壓(mmHg)154±17152±140.9930.288舒張壓(mmHg)88±1189±90.8720.763心房纖顫(n;%)5(26.3)8(9.0)4.4400.037基線NIHSS評分(分)16±611±50.8960.019意識障礙(n;%)6(31.6)23(25.8)0.2620.586病前服用抗血小板藥物(n;%)9(47.4)46(51.7)0.1170.721病前服用他汀類藥物(n;%)8(42.1)41(46.1)0.9150.389責任大血管狹窄或閉塞(n;%) 12(63.2)31(34.8)5.2430.019發病至溶栓時間(min)209±21188±16 0.8870.098白細胞計數(109/L)10.5±3.28.6±3.71.8630.029超敏C反應蛋白(μmol/L)17.6±6.314.0±5.20.7550.132肌酐(μmol/L)78.4±19.472.5±15.00.8210.421血糖(mmol/L)8.8±3.79.7±3.40.9520.601纖維蛋白原(g/L)9.4±2.715.9±1.92.7530.008

表2 ACI患者靜脈溶栓后END危險因素的logistic回歸分析

本研究顯示，心房纖顫是ACI患者靜脈溶栓后END發生的危險因素之一。伴有心房纖顫是發生心源性栓塞的高危人群，而心源性栓塞患者入院時病情危急，梗死范圍大，神經功能缺損嚴重，更容易發生出血轉換和病情進展，從而發生END。國內有一項大型隊列研究表明，心源性栓塞患者靜脈溶栓后自發性顱內出血風險較大動脈粥樣硬化性栓塞更高，3個月臨床轉歸及預后更差[16]。有研究發現，伴有心房纖顫的心源性栓子大小是動脈粥樣硬化性栓子的3倍，更容易堵塞大血管，而大血管阻塞后，引起血流動力學改變，造成患者腦組織低灌注，導致缺血半暗帶不可逆損傷，更容易發生END[17]。

本研究同時顯示，基線NIHSS評分是ACI靜脈溶栓后END發生的危險因素之一。此因素在兩項研究中，強烈預示溶栓后END發生，較高水平的NIHSS評分在某種程度上提示ACI患者神經損傷嚴重，而后者強烈預示出血轉化和惡性腦水腫后續發生，導致END[18,19]。然而也有研究發現，基線NIHSS不是END發生的危險因素，可能的原因是，該研究入組的患者除了有阿替普酶靜脈溶栓外，還存在橋接治療患者[20]。本研究顯示，纖維蛋白原水平也是ACI靜脈溶栓后END發生的危險因素之一。纖維蛋白原水平增高對ACI的發生、發展和預后有重要影響。當纖維蛋白原水平增高時，可引起纖溶酶原與纖維蛋白的結合能力下降，導致纖維蛋白溶解減少，形成血栓。國外有研究表明，高纖維蛋白原血癥患者發生靜脈溶栓后END的比例顯著增加[21]。

綜上所述，ACI患者靜脈溶栓后發生END較為常見，年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、纖維蛋白原水平均是END發生的危險因素。在靜脈溶栓前，盡快對相關的危險因素進行檢查、評估和分析，選擇合適的患者進行溶栓治療，不宜溶栓的患者盡快采取其他有效治療，從而提高治療的有效性和安全性。當然，本研究的缺點在于樣本量較小，結論可能存在偏倚，將來需要更大樣本的資料對ACI患者靜脈溶栓后END發生情況及危險因素進行探討。