冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死的研究進(jìn)展

王林林，張蕊，呂曉冰，胡建，辛輝

青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266003

隨著冠狀動(dòng)脈造影(CAG)在臨床中的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)部分急性心肌梗死的患者并無(wú)明顯的冠狀動(dòng)脈阻塞(冠狀動(dòng)脈狹窄程度<50%)。2012年，通過(guò)在斯德哥爾摩完成的一項(xiàng)前瞻性、多中心的觀察性研究，Beltrame將這種現(xiàn)象命名為冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(MINOCA)。MINOCA在急性心肌梗死患者中約占10%，其中女性患者可占61%，總體傾向于年輕患者，且在非白色人種更為常見(jiàn)[1～3]。MINOCA是一類由多種原因引起的疾病，主要包括斑塊破裂、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈夾層、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙等[4, 5]。既往認(rèn)為MINOCA患者預(yù)后良好，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)MINOCA患者的主要心血管事件(MACE)發(fā)生率仍較高。本文對(duì)近年來(lái)MINOCA診斷、發(fā)病機(jī)制、治療方案及預(yù)后等方面的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床工作有所幫助。

1 MINOCA的診斷要點(diǎn)

根據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)工作組意見(jiàn)，MINOCA的診斷要點(diǎn)如下[6]：①確診為急性心肌梗死；②心肌損傷標(biāo)志物陽(yáng)性；③有明確的心肌梗死證據(jù)(至少符合一項(xiàng))：心肌缺血癥狀；新發(fā)心肌缺血的心電圖改變；病理性Q波；新出現(xiàn)的存活心肌減少或室壁運(yùn)動(dòng)異常的影像學(xué)改變；CAG或活檢發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓；④CAG顯示非阻塞性病變，包括正常冠狀動(dòng)脈(狹窄<30%)和輕度冠狀動(dòng)脈狹窄(狹窄30%～50%)；⑤需排除其他可能引起心肌缺血及心肌酶升高的疾病，如敗血癥、心肌炎、肺栓塞等。既往研究將心肌炎、應(yīng)激性心肌病納入MINOCA的范疇，但近年來(lái)研究者們提出MINOCA僅適合缺血導(dǎo)致的心肌壞死，而心肌炎及Tako-Tsubo心肌病都不應(yīng)在此范圍內(nèi)。2019年，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)科學(xué)聲明也指出，MINOCA的診斷應(yīng)排除類似心肌梗死表現(xiàn)的其他疾病[7]。

2 MINOCA的病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 斑塊原因 斑塊原因包括斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)，其中斑塊破裂是最常見(jiàn)的病因。斑塊破裂通常與薄纖維帽粥樣斑塊有關(guān)，斑塊破裂可以誘發(fā)血栓形成，部分情況下可以出現(xiàn)自發(fā)性溶栓導(dǎo)致的短暫血管閉塞，CAG通常只能發(fā)現(xiàn)較少的血栓碎片而無(wú)明顯的血管栓塞。斑塊侵蝕是指在斑塊未破裂的冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)組織學(xué)上可見(jiàn)的血管內(nèi)皮血栓形成，可能與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及內(nèi)皮—細(xì)胞外基質(zhì)間的連接喪失有關(guān)[8]，斑塊破壞時(shí)CAG可能發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)膜的充盈缺損。鈣化結(jié)節(jié)也是易損斑塊的一種，多發(fā)生于老年人，CAG檢查可以發(fā)現(xiàn)突出管腔的顆粒狀結(jié)節(jié)，表面附著紅色血栓。血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)MINOCA患者中斑塊破裂和斑塊侵蝕的發(fā)生率可達(dá)40%以上[6]。

2.2 非斑塊原因

2.2.1 冠狀動(dòng)脈痙攣 冠狀動(dòng)脈痙攣指心外膜冠狀動(dòng)脈的強(qiáng)烈收縮(致使血管狹窄>90%)，導(dǎo)致心肌灌注下降，在MINOCA中占16%～74%[9]，其發(fā)病可能與以下機(jī)制有關(guān)：①內(nèi)皮功能障礙：血管內(nèi)皮釋放的一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、內(nèi)皮衍生的超極化因子(EDHF)可以引起平滑肌松弛和血管舒張；血栓素(TXA2)、內(nèi)皮素(ET-1)、自由基可以引起血管收縮，其中NO是調(diào)節(jié)血管張力的主要介質(zhì)，任何原因引起的血管活性物質(zhì)的異常釋放均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。②血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)高反應(yīng)性：VSMC的收縮是由多種G蛋白、酶和調(diào)節(jié)物質(zhì)介導(dǎo)的過(guò)程，理論上，該細(xì)胞途徑中任意環(huán)節(jié)的異常都可能影響VSMC的反應(yīng)性，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明VSMC高反應(yīng)性的主要機(jī)制是通過(guò)增加Rho激酶的活性來(lái)提高細(xì)胞對(duì)鈣離子的敏感性，從而引起血管的收縮[10]。③其他因素：交感及副交感神經(jīng)活性改變也與冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)生有關(guān)[11]，但這一原因的確立需排除VSMC高反應(yīng)性對(duì)冠狀動(dòng)脈的影響。乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)是診斷冠狀動(dòng)脈痙攣的金標(biāo)準(zhǔn)，但在心肌梗死急性期、嚴(yán)重左心及中重度主動(dòng)脈瓣狹窄時(shí)激發(fā)試驗(yàn)是禁忌的。

2.2 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是指直徑小于0.5 mm的冠狀動(dòng)脈，主要是前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈，是調(diào)節(jié)心肌血流的主要部分。微循環(huán)障礙的特征是在無(wú)阻塞性心外膜疾病的情況下冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少，主要包括微血管痙攣、微血管栓塞。胰島素抵抗、交感異常、異常的疼痛感知、雌激素缺乏等可能是其潛在機(jī)制，所有可能導(dǎo)致炎癥通路活化的危險(xiǎn)因素均可導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙[12]。

2.2.1 微血管痙攣 微血管痙攣可以導(dǎo)致短暫的心肌缺血，通常為不穩(wěn)定型心絞痛的原因，常于夜間或清晨發(fā)作，好發(fā)于女性、糖尿病患者和老年人，在MINOCA中的發(fā)生率可達(dá)30%以上[13]。主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面[14, 15]：①結(jié)構(gòu)異常：包括管腔阻塞、管壁浸潤(rùn)、血管重塑、血管稀疏和管周纖維化，通常與平滑肌肥大和膠原沉積增加引起中膜增厚有關(guān)。②功能異常：包括內(nèi)皮功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙和平滑肌細(xì)胞功能障礙，主要通過(guò)影響微血管的收縮或舒張來(lái)改變心肌灌注。

2.2.2 微血管栓塞 發(fā)生在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的血栓或心外膜下冠狀動(dòng)脈血栓溶解形成的微血栓可以導(dǎo)致微血管栓塞。微血栓的主要成分是血小板、纖維蛋白、動(dòng)脈粥樣硬化物質(zhì)和透明質(zhì)酸，可以誘發(fā)炎癥，引起血管收縮或直接阻塞微循環(huán)誘發(fā)MINOCA。微血管栓塞通常發(fā)生在易栓個(gè)體，研究發(fā)現(xiàn)V因子Leiden基因型、蛋白C/S缺陷在MINOCA概率分別為12.0%和2.6%[5]，抗磷脂抗體綜合征、血小板減少性紫癜、骨髓增生性疾病、左向右分流的先天性心臟病、房顫和心臟瓣膜病等獲得性血栓形成傾向性疾病也可以發(fā)生微血管栓塞[4]。

2.3 自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層(SCAD) SCAD是指血管壁內(nèi)出血導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈壁的自發(fā)分離，伴或不伴內(nèi)膜撕裂，壁內(nèi)血腫形成的假腔壓迫真腔導(dǎo)致心肌缺血或梗死。研究發(fā)現(xiàn)，約40%的SCAD為產(chǎn)后女性，隨著對(duì)SCAD認(rèn)識(shí)的增加及檢測(cè)水平的提高，SCAD的檢出率會(huì)更高，可能與雌激素導(dǎo)致動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[16]。其他可以引起動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)異常的疾病如纖維肌性發(fā)育不良(約占62.7%)、結(jié)締組織疾病(約占4.9%，如Marfan、Ehlers-Danlos綜合征、Loeys-Dietz綜合征)、全身炎癥性疾病(約占11.9%，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等)、激素治療均可導(dǎo)致SCAD的發(fā)生[17, 18]，劇烈運(yùn)動(dòng)及情緒應(yīng)激也可以誘發(fā)SCAD。大多數(shù)夾層發(fā)生在冠狀動(dòng)脈的中遠(yuǎn)段，主要累及左前降支及其分支(45%～61%)，其次是左回旋支、右冠狀動(dòng)脈及左主干[19]。在一項(xiàng)對(duì)327例SCAD患者平均隨訪3.1年的研究中發(fā)現(xiàn)，MACE發(fā)生率為19.9%，其中死亡率為1.2%，復(fù)發(fā)性心肌梗死為16.8%，復(fù)發(fā)性SCAD為10.4%[18]。

2.4 冠狀動(dòng)脈血液供需失衡 根據(jù)2018年心肌梗死通用定義(第四版)，繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈血液供需失衡的心肌梗死稱為2型心肌梗死(T2MI)，主要是耗氧量增加和供氧量減少的疾病，如室上性和室性快速性心律失常、嚴(yán)重的心臟瓣膜病、肥厚性心肌病、高血壓急癥、甲亢等可以導(dǎo)致耗氧量增加，貧血、休克、緩慢性心律失常、冠狀動(dòng)脈痙攣、微血管障礙、呼吸衰竭等可以導(dǎo)致供氧量減少[20, 21]。通常在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查不支持其他診斷，而患者同時(shí)存在以上原因的情況下考慮診斷為MINOCA。

3 MINOCA的治療策略

目前，關(guān)于MINOCA患者的治療策略仍缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。臨床應(yīng)用于MINOCA的藥物主要有β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCBs)、硝酸酯類等，但需個(gè)體化用藥。Lindahl等[2]對(duì)9 138例MINOCA患者展開(kāi)的一項(xiàng)平均隨訪4.1年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物、ACEI/ARBs藥物、β受體阻滯劑可以降低MINOCA患者的全因死亡率或MACE發(fā)生率，抗血小板治療需酌情評(píng)估。

3.1 針對(duì)斑塊的治療策略 對(duì)于斑塊原因?qū)е碌腗INOCA患者，一般按照急性心肌梗死的管理指南給予心臟保護(hù)治療，但通常不首選血運(yùn)重建，可以給予雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月后改為單一抗血小板治療，他汀類藥物可以穩(wěn)定斑塊，降低心血管事件發(fā)生率，改善預(yù)后，因此對(duì)于斑塊原因?qū)е碌腗INOCA患者推薦應(yīng)用他汀類藥物[4, 6]。

短效硝酸酯類可以緩解急性期冠狀動(dòng)脈痙攣的癥狀，長(zhǎng)效硝酸酯類由于耐藥性原因不宜作為一線用藥。尼可地爾兼具類硝酸酯及ATP敏感性鉀通道開(kāi)放作用，鹽酸法舒地爾是Ro激酶抑制劑，二者在微血管痙攣治療上更有價(jià)值，磷酸二酯酶抑制劑及他汀類也可以抑制冠狀動(dòng)脈痙攣[22]。藥物治療效果不佳時(shí)也可以考慮行選擇性交感神經(jīng)切除術(shù)，甚至植入自動(dòng)除顫起搏器以預(yù)防惡性事件。

3.3 針對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的治療策略 目前證實(shí)對(duì)微血管障礙有效的藥物為CCBs和β受體阻滯劑，β受體阻滯劑尤其對(duì)于靜息時(shí)心率較快或交感神經(jīng)張力較高的患者效果更佳，但對(duì)于伴有血管痙攣的患者應(yīng)避免使用β受體阻滯劑。短效硝酸酯類在與CCBs或β受體阻滯劑合用時(shí)可以緩解胸痛癥狀，但總體來(lái)說(shuō)冠狀動(dòng)脈微血管對(duì)硝酸酯類的反應(yīng)不如心外膜下血管，可能與二者的信號(hào)通路不同有關(guān)。尼可地爾及鹽酸法舒地爾具有較好的效果，ACEIs及他汀類可以減少氧化應(yīng)激，可以推薦作為微循環(huán)障礙的常規(guī)藥物治療，曲美他嗪可以通過(guò)抑制脂肪酸的β氧化增強(qiáng)葡萄糖氧化并減少心肌缺血[7, 15, 23]。雷諾嗪可以通過(guò)抑制跨膜晚期鈉電流導(dǎo)致鈉依賴性鈣通道的活性降低，從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。雙嘧達(dá)莫可以通過(guò)抑制血栓素A2的形成，并增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的生成，擴(kuò)張微血管。絕經(jīng)后婦女可以嘗試應(yīng)用雌激素替代治療，丙咪嗪、氨茶堿可以通過(guò)內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用緩解胸痛癥狀，臨床較少應(yīng)用。尚有學(xué)者提出二甲雙胍可以激活蛋白激酶誘導(dǎo)一氧化氮的釋放來(lái)調(diào)節(jié)微血管舒張，仍有待進(jìn)一步研究。

3.4 針對(duì)微血管栓塞的治療策略 對(duì)于有血栓形成證據(jù)的MINOCA患者，抗凝、抗血小板治療是合理的，針對(duì)特殊病因?qū)е碌难ㄐ纬尚柰瑫r(shí)治療原發(fā)病，血小板減少性紫癜患者可行血漿置換或激素、生物制劑等輔助治療，肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者避免接觸肝素，先天性心臟病可行修補(bǔ)或封堵術(shù)。

3.5 針對(duì)自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層的治療策略 目前尚無(wú)SCAD的治療指南，根據(jù)Jacqueline等[19]對(duì)多項(xiàng)研究結(jié)果的分析，建議對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的SCAD患者給予保守治療。β受體阻滯劑可以降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流剪切力，推薦長(zhǎng)期應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，除了β受體阻滯劑外，ACEI/ARBs藥物、抗血小板藥、他汀類藥物均未降低復(fù)發(fā)性SCAD的風(fēng)險(xiǎn)[18]。大多數(shù)研究仍會(huì)給予抗血小板治療12個(gè)月，但同時(shí)也存在促進(jìn)夾層進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，目前不推薦溶栓治療。

ACEI/ARBs藥物適用于SCAD伴左心室功能障礙的患者；非高脂血癥的患者，他汀類藥物一般不作為常規(guī)推薦；合并冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)可以應(yīng)用CCBs、硝酸酯類藥物[24]。對(duì)于持續(xù)或復(fù)發(fā)性心肌缺血、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、室性心律失常或左主干夾層的患者可行血運(yùn)重建。

3.6 針對(duì)冠狀動(dòng)脈血液供需失衡的治療策略 對(duì)于供需失衡導(dǎo)致的MINOCA事件的管理主要在于誘因的管理，如控制心率、容量管理、輸注血液制品和呼吸支持。鑒于T2MI后心血管事件發(fā)生率較高，預(yù)防性應(yīng)用他汀類、抗血小板等心血管藥物治療可能是有效的[20]。

4 預(yù)后

不同研究報(bào)道的MINOCA患者再梗死率、MACE及病死率不同，但大多數(shù)研究結(jié)果顯示MINOCA患者的預(yù)后優(yōu)于阻塞性心肌梗死(AMI-CAD)。研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高和心衰伴休克提示MINOCA預(yù)后不良，但目前尚未發(fā)現(xiàn)心電圖結(jié)果與發(fā)病機(jī)制間的潛在聯(lián)系。根據(jù)國(guó)外多項(xiàng)隨訪研究結(jié)果，MINOCA的院內(nèi)病死率為1%左右，1年內(nèi)病死率為3～4%(約為AMI-CAD的一半)，主要死亡原因?yàn)樾难芗膊1, 25]，且MINOCA患者M(jìn)ACE的危險(xiǎn)因素與AMI-CAD相似，主要是高齡、糖尿病、高血壓、吸煙等因素。

綜上所述，MINOCA的診斷是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，需排除其他臨床表現(xiàn)酷似心肌梗死的疾病。MINOCA在年輕患者、女性、NSTEMI中更常見(jiàn)，且較少合并冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。盡管MINOCA患者的再梗死率或死亡風(fēng)險(xiǎn)較AMI-CAD低，但臨床仍需積極尋找病因并給予有效的對(duì)因治療，從而改善預(yù)后，同時(shí)也需要充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，來(lái)研究目前應(yīng)用于急性心肌梗死二級(jí)預(yù)防的藥物在MINOCA中的應(yīng)用價(jià)值。