胸腺肽聯合基礎抗結核藥治療復治涂陽肺結核有效性及不良反應的Meta分析

孫瑩，王丹鳳

沈陽市第十人民醫院，沈陽110000

肺結核(PTB)是一種由結核分歧桿菌感染肺部引起的呼吸道傳染病，典型表現為咳嗽、咳痰、咳血、低熱，持續3周以上，主要依靠患者的痰培養、胸部X線片、病史、癥狀、體征等綜合結果來確診[1]。治療仍以全程督導短程化療(DOTS)[2]為主要方式，療程為6～8周。目前因療程或劑量不足等導致的耐多藥結核患者數量逐年上升[3]，所以合適的治療方案為抗結核的關鍵，近年來越來越多的臨床工作者選擇免疫增強劑輔助治療難治性肺結核。免疫增強劑胸腺肽為小牛胸腺多肽提取物，有催熟淋巴細胞作用，增強機體免疫，可提高抗結核藥物治療效果[4]。2018年7～9月，我們收集胸腺肽聯合基礎抗結核藥治療復治涂陽肺結核的臨床完全隨機對照(RCT)/半隨機(CCT)試驗，對結局指標進行系統評價，以期為臨床用藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“胸腺肽”“涂陽復治肺結核”為中文檢索詞，以“Tuberculosis”“Thymosin”“Re-treated smear positive”為英文檢索詞，在CBM、PubMed、CNKI、Cochrane Library、WanFang、VIP等中英文數據庫中進行主題、題名、關鍵詞檢索，并使用百度學術搜索引擎檢索相關資料。由兩名研究人員獨立進行檢索以保證檢索結果的全面性。文獻發表時間為從建庫至2018年9月1日。

1.2 研究類型 符合以胸腺肽聯合基礎抗結核藥治療復治涂陽肺結核作為試驗組，以基礎抗結核藥作為對照組的RCT/CCT試驗。

1.3 研究對象 納入患者均符合《肺結核診斷標準WS288-2017》[5]中的肺結核診斷標準，均有結核病史，且經過一段時間藥物治療，并經過胸片、細菌痰涂片培養、細菌種類鑒定等檢查確診為復治涂陽肺結核。

1.4 干預措施 試驗組采用胸腺肽聯合基礎抗結核藥，劑型包括注射劑和口服制劑；對照組采用單純基礎抗結核藥物(包括異煙肼、利福平、利福噴叮、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺等)。

1.5 納入、排除及剔除標準

1.5.1 納入標準 ①符合臨床RCT/CCT試驗，可不使用盲法，文種限中英文。②納入患者均符合肺結核及復治涂陽診斷標準。③文獻總結并評價了胸腺肽聯合基礎抗結核藥與單純基礎抗結核藥之間療效及不良反應的差異。④文獻中具有足夠的數據來支持評價。⑤納入患者均有結核病史且胸片、細菌痰涂片培養、細菌種類鑒定確定為復治涂陽患者。⑥納入患者除有肺結核外，均無其他疾病。⑦納入患者在治療期間除應用抗結核藥物及胸腺肽，均未服用其他藥物。

1.5.2 排除標準 ①非臨床RCT試驗、基礎性研究、非中文、英文文獻。②不符合肺結核復治涂陽的診斷標準。③不以胸腺肽為主要干預措施。④具有其他的臟器功能疾病及精神疾病。⑤長期服用其他有關藥物治療。⑥綜述、臨床報道。

1.5.3 剔除標準 對于已納入的文獻，仔細研讀復篩，若符合下列任意一條則予以剔除：①數據報道不全。②文獻內容重復。④治療時間過短(30 d內)。

1.6 結局指標 首要指標：總有效率、3個月痰培養轉陰率、肺空洞縮小及閉合率、總不良反應率。次要指標：病灶吸收率、肝功能損害、藥疹、四肢關節痛、低熱、消化道反應。

1.7 數據提取與質量評價 由兩名研究者閱讀題名、摘要進行初篩，以第一作者、發表年份、研究設計、對照方法、治療部位、男女比例、樣本例數、觀察指標、結局指標、不良反應等作為提取內容，信息不全的文獻聯系作者獲取數據。數據提取后交叉核對內容，用Excel表制作保存，尋求相關專家作為第三方協助解決分歧。質量評價使用Cochrane系統評價偏倚風險評價工具，從以下7個方面對納入文獻進行質量評價：①隨機序列產生是否充分；②是否隱藏分配；③是否采用盲法干預；④是否采用盲法評估；⑤是否有選擇性報告；⑥是否有發表偏倚；⑦是否有其他偏倚。

1.8 統計學方法 采用Review Manger5.3、Stata/IC15.0進行Meta分析。首先進行Q檢驗(α=0.1)，計算統計量P和I2，當P>0.1說明無異質性，選用固定效應模型；P<0.1說明存在明顯異質性，用I2來評價其異質性大小，分析異質性產生的原因，進行描述性分析。采用下列方法來解決異質性：①嚴格按照PICO進行納入研究。②對于分類變量可進行亞組分析。③使用敏感性分析、Begg秩相關或Egger線性相關尋找異質性來源的文獻。④計算合并統計量(不推薦) 。⑤選用隨機效應模型。計數資料使用優勢比(OR)、風險比(RR)以及95%置信區間(95%CI)作分析；計量資料使用加權均數差(WMD)、標準化均差(SMD)、95%CI作分析。用漏斗圖、敏感性分析來評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略共檢索出中文文獻1 027篇、英文文獻5篇，結合納入標準及排除標準，最終納入文獻16篇[6～21]，受試者共1 501例，其中試驗組744例、對照組757例。文獻來源及治療地點均為中國。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的16篇文獻均為RCT試驗，其中6篇[7, 8, 11～13, 20]文獻具體到隨機的方法，12篇[6, 8, 9, 11～17, 19, 20]文獻提到了總有效率；12篇[7～13, 15, 17, 18, 20, 21]文獻提到了病灶吸收率；13篇[7～10, 12～19, 21]文獻[7～10, 12～19, 21]提到了三個月痰培養轉陰率；13篇[6, 8～10, 12～17, 19～21]文獻提到了肺空洞縮小及閉合率；15篇[6～20]文獻提到了總體不良反應率。未有不全數據報告。圖1。

表1 納入文獻的基本特征

注：a結局指標：①總體有效率；②病灶吸收；③結核菌痰培養轉陰；④肺空洞縮小及閉合。b不良反應：①肝功能損害；②腎功能損害；③藥疹；④關節痛；⑤低熱；⑥消化道反應；⑦頭暈失眠；⑧總不良反應率。H異煙肼，R利福平，L利福噴叮，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺，S鏈霉素，Lfx左氧氟沙星，Am阿米卡星，D對氨基水楊酸異煙肼，T丙硫異煙胺。

2.3 風險偏倚評估 納入的16篇文獻均提到了隨機，6篇文獻具體到隨機方法，其余并未知其隨機方法。由于盲法、分配隱藏對于本次分析影響并不大，故納入不清楚風險。有5篇[7, 10, 18, 19, 21]文獻考慮到可能存在選擇性報告，2篇[8, 12]文獻可能存在發表性偏倚。

2.4 結局指標分析

2.4.1 總有效率 12篇文獻進行了總有效率分析，Chi2=3.46，I2=0%，P=0.98>0.1，文獻具有同質性，采取固定效應模型進行分析，進行效應量合并，試驗組、對照組總有效率分別為93.54%、76.06%，試驗組總有效率高于對照組(OR=0.17，95%CI0.14～0.21，P<0.000 01)。

2.4.2 病灶吸收率 12篇文獻進行了用藥后病灶吸收率統計，Chi2=1.88，I2=0%，P=1.00>0.1，文獻具有同質性，采取固定效應模型進行分析，進行效應量合并，試驗組、對照組病灶吸收率分別為90.15%、72.85%，試驗組病灶吸收率高于對照組(OR=3.84，95%CI2.70～5.45，P<0.000 01)。

2.4.3 3個月痰培養轉陰率 13篇文獻總結了用藥3個月后痰培養轉陰率，分析顯示Chi2=9.22，I2=0%，P=0.68>0.1，文獻具有同質性，采取固定效應模型進行效應量合并，試驗組與對照組轉陰率分別為79.88%、58.94%，兩組比較差異有統計學意義(OR=3.42，95%CI2.52～4.65，P<0.000 01)。

2.4.4 肺空洞縮小及閉合率 13篇文獻總結了用藥后肺空洞縮小及閉合率，分析顯示Chi2=5.31，I2=0%，P=0.95>0.1，文獻具有同質性，采取固定效應模型進行效應量合并，試驗組與對照組肺空洞縮小及閉合率分別為79.85%、63.14%，兩組比較差異有統計學意義(OR=2.52，95%CI1.90～3.36，P<0.000 01)。

2.4.5 總不良反應發生率 15篇文獻總結了用藥后總不良反應發生率，分析顯示Chi2=0.27，I2=16%，P=0.27>0.1，文獻具有同質性，采取固定效應模型進行效應量合并，試驗組與對照組總不良反應率分別為13.53%、17.63%，兩組比較差異有統計學意義(OR=0.73，95%CI0.55～0.97，P=0.03<0.05)。由于總不良反應中包括多種不良反應，故針對總不良反應發生情況，對胸腺肽引起的肝功能減退、藥疹、關節痛、低熱、消化道反應等不良反應出現率進行再次分組分析。

2.4.5.1 肝功能損害 15篇總結不良反應的文獻中，有8篇文獻提到并總結了用藥后肝功能損害，分析顯示，Chi2=1.23，I2=0%，P=0.99>0.1，采取固定效應模型進行效應量合并，OR=0.90，95%CI0.48～1.66，P=0.72>0.05，兩組差異無統計學意義。

2.4.5.2 藥疹(藥物性皮炎) 11篇文獻提到并總結了用藥后肝功能損害，結果顯示，Chi2=5.22，I2=0%，P=0.88>0.1，采取固定效應模型進行效應量合并，OR=1.14，95%CI0.58～2.21，P=0.71>0.05，兩組差異無統計學意義。

2.4.5.3 四肢關節痛 11篇文獻提到并總結了用藥后四肢關節疼痛，結果顯示，Chi2=5.21，I2=0%，P=0.88>0.1，采取固定效應模型進行效應量合并，試驗組與對照組關節痛發生率分別為2.7%、5.8%，兩組比較差異有統計學意義(OR=0.45，95%CI0.25～0.84，P=0.01<0.05)。

2.4.5.4 低熱 10篇文獻提到并總結了用藥后低熱現象，結果顯示，Chi2=6.38，I2=0%，P=0.70>0.1，采取固定效應模型進行效應量合并，OR=0.74，95%CI0.37～1.49，P=0.40>0.05，兩組差異無統計學意義。

2.4.5.5 消化道反應 8篇文獻提到并總結了用藥后消化道反應，結果顯示，Chi2=0.59，I2=0%，P=1.00>0.1，采取固定效應模型進行效應量合并，OR=0.78，95%CI0.44～1.37，P=0.38>0.05，兩組差異無統計學意義。

2.5 發表偏倚及敏感性分析 分析試驗組與治療組總有效率在治療復治涂陽肺結核的發表偏倚上，文獻分布基本對稱(見圖1)。其在總有效率的Begg′s檢驗中Pr>|Z|=0.086>0.05，提示納入文獻不存在明顯的偏倚；另外在總有效率的Egger檢驗中Slope(斜率)P>|t|=0.942，Bias(偏倚)P>|t|=0.112>0.1，同樣提示納入文獻不存在明顯的發表偏倚。

圖1 總有效率的漏斗圖

3 討論

復治肺結核多數為初治失敗、初次復發、慢性排菌者及其他復治的肺結核；復治涂陽肺結核多為完成預定的初治化療療程后，其痰菌又出現了陽性結核菌的肺結核患者。在多種藥物抗藥性的結核病流行病學調查中，我國位居第二。復治涂陽肺結核患者是結核病的主要傳染源之一，治療難度大且易出現耐藥，一旦出現耐藥，需要選用二線抗結核藥[對氨基水楊酸、乙(丙)硫異煙胺、環絲氨酸、特列齊酮、對氨基水楊酸異煙肼等]及注射用抗結核藥物(鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等)。復治涂陽肺結核較初治結核，治療時間更長，復發率高。因此在治療時，尋找更有效、不良反應少的藥物，顯得尤為重要。為了增加療效降低不良反應，臨床上治療該疾病時在基礎療法上加用免疫增強劑。胸腺肽是一種由胸腺組織分泌的有生理活性的多肽，有效成份主要包括胸腺素α1、胸腺生成素、胸腺體液因子等，通過誘導T細胞分化、增強細胞因子生成、增強B細胞抗體應答，以增強免疫細胞活性[22]。因此，在治療復治涂陽肺結核時，使用基礎抗結核藥的同時，聯合使用胸腺肽可以使機體免疫細胞活性增強，實現更好的治療效果。

本次Meta分析表明，胸腺肽聯合基礎抗結核藥治療復治涂陽肺結核的總有效率優于單用基礎抗結核藥物；胸腺肽聯合基礎抗結核藥的病灶吸收率、3個月痰培養轉陰率、肺空洞縮小及閉合率方面優于單用基礎抗結核藥；四肢關節痛發生率低于單用基礎抗結核藥，其他不良反應方面(肝功能損害、藥疹、低熱、消化道反應)兩組的差別無統計學意義。考慮四肢關節痛發生率的降低可能與以下原因有關：胸腺肽本身能夠對類風濕性關節炎有治療作用[23]；另外作為免疫調節劑，胸腺肽能夠增強體內IL-2、IL-3的表達，而起到止痛作用[24]。

本研究納入的16篇文獻中，缺少外文文獻，且僅有一篇文獻納入樣本量達到200例，未來需要更多的多中心、大樣本的研究資料，為臨床循證醫學提供可靠的依據。