放射性125I粒子植入聯(lián)合全身化療治療Ⅲ期中央型肺鱗狀細胞癌短期效果評價

王斌，汪建，張西坤，孫琳，孫文，李山成，仲鋒，楊煥剛

山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院，濟南250031

近年來，肺癌的發(fā)病率和病死率明顯增高，在男性中肺癌發(fā)病率、病死率均占所有惡性腫瘤的第一位，在女性中發(fā)病率、病死率均占第二位。肺癌主要分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC約占80%[1]。手術(shù)治療是惟一有可能根治肺癌的治療方式，但大多數(shù)NSCLC患者就診時已處于晚期，已失去手術(shù)機會，僅能進行放療、化療及靶向藥物等綜合治療，但是對肺鱗癌的治療效果欠佳，尤其是中央型鱗癌。放射性125I粒子植入術(shù)是近年來國內(nèi)發(fā)展迅速的腫瘤治療新技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤的治療，并取得較好的臨床治療效果[2,3]。2015年12月～2017年12月，我們對32例Ⅲ期中央型肺鱗癌患者采用CT引導下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子聯(lián)合全身化療治療，短期療效良好，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院治療的Ⅲ期中央型肺鱗癌患者32例，其中男19例、女13例，年齡48～68(53.87±3.65)歲。納入標準：經(jīng)病理學檢查確診為肺鱗狀細胞癌；增強CT顯示腫瘤直徑2.2～5.3 cm；無法行外放射治療或外放射治療后腫瘤有殘存，放射性粒子治療作為局部補量手段；復發(fā)部位及預穿刺部位不存在活動性感染；肝腎功、血常規(guī)、凝血等血清檢查屬于正常范圍；Karnofsky評分>70分；患者的生存期均在6個月以上；無嚴重的心肺功能不全；無惡病質(zhì)。本研究所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 材料與儀器 Simens16多層螺旋CT機及Pinpoint穿刺引導系統(tǒng)(德國西門子公司)；放射性粒子治療計劃系統(tǒng)(TPS)由北京航天科技發(fā)展有限公司提供；粒子植入器和粒子針為美國Radio-nuclear公司生產(chǎn)的Mick槍；125I粒子由原子高科股份有限公司提供，外形為圓柱形鈦合金封裝體，長度為4.5 mm，直徑為0.8 mm，半衰期為59.6 d，平均光子能量27～35 KeV，組織穿透距離1.7 cm，初始劑量率7 cGy/h，臨床使用粒子活度0.6 mCi。

1.2.2 術(shù)前計劃制定 將患者術(shù)前CT掃描圖像導入至TPS，設(shè)定處方劑量為80～110 Gy(參考外放療)。選取粒子初始活度為0.5～0.6 mCi。勾畫腫瘤靶區(qū)，確定植入粒子的劑量、數(shù)量及部位，制定術(shù)前計劃，導出DVH圖。

1.2.3 CT引導下125I粒子植入術(shù) 患者取仰臥位或俯臥位，根據(jù)術(shù)前計劃及術(shù)前CT掃描，明確腫瘤位置、體表穿刺點、進針方向及深度，術(shù)區(qū)常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，經(jīng)穿刺點局部麻醉，將放射性粒子植入到瘤體內(nèi)。術(shù)中導出CT圖像進行劑量優(yōu)化。如腫瘤部位存在劑量缺失，行粒子補種。術(shù)后行CT掃描觀察有無氣胸、出血等并發(fā)癥及術(shù)后劑量驗證。術(shù)后給予患者止血、抗炎等對癥治療。

1.2.4 化療方法 術(shù)后1周，患者一般狀況可及血清學檢查物無明顯異常者，可給予行全身化療。化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2，d1～d8；順鉑75 mg/m2，d1～d3。每21天一個周期。行GP方案化療4個周期。

1.3 療效評價

1.3.1 粒子植入情況 通過觀察術(shù)中患者是否出現(xiàn)嚴重出血、休克、心腦血管意外等癥狀，評價手術(shù)操作成功率；觀察術(shù)后穿刺點出血、氣胸、血痰、胸腔積液、放射性肺炎、胸悶憋喘、術(shù)后125I粒子移位脫落等情況，評價粒子植入后并發(fā)癥的情況。

1.3.2 臨床療效 術(shù)后第1、3、6個月復查CT，采用實體腫瘤RECTST評價標準評價治療效果。腫瘤完全緩解(CR)為腫瘤完全消退，并且維持>4周；部分緩解(PR)為腫瘤體積較術(shù)前減小>50%，并且維持>4周；穩(wěn)定(SD)為腫瘤體積縮小<25%或增大<50%；進展(PD)為腫瘤體積增大>25%。總有效率(RR)%=CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

1.3.3 血清腫瘤標志物水平 治療前、術(shù)后1月收集血清，檢測血清腫瘤標志物細胞角蛋白19片段抗原(Cyfra21-1)、組織多肽抗原(TPA)、鱗狀上皮細胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)水平變化。

1.3.4 化療并發(fā)癥情況 參照WHO有關(guān)抗癌藥物毒副反應(yīng)的分級標準評價化療相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況 32例患者均一次性成功植入放射性125I粒子，術(shù)中患者未出現(xiàn)休克、心腦血管意外等不適，術(shù)后CT掃描見放射性粒子均勻分布在瘤體內(nèi)，手術(shù)成功率100%。

2.2 粒子植入后并發(fā)癥情況 32例患者中，術(shù)后出現(xiàn)穿刺點出血7例，局部壓迫止血即刻控制；術(shù)后出現(xiàn)少量氣胸3例，肺體積壓迫<15%，經(jīng)保守治療，術(shù)后1周復查CT氣胸自行吸收；出現(xiàn)大量氣胸并出現(xiàn)呼吸困難2例，肺體積壓迫>30%，給予胸腔閉式引流，1周后復查CT氣胸消失；咯血痰6例，經(jīng)對癥處理術(shù)后1周恢復正常。隨訪6個月，全組32例患者僅有1例出現(xiàn)少量胸腔積液，3例患者在術(shù)區(qū)出現(xiàn)輕度放射性肺炎，無胸悶憋喘癥狀。術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)125I粒子移位脫落。

2.3 臨床療效 術(shù)后1個月時，CR 5例、PR 20例、SD 5例、PD 2例，RR為78.1%(25/32)，DCR為93.8%(30/32)。術(shù)后3個月時，CR 7例、PR 22例、SD 2例、PD 1例，RR為90.61%(29/32)，DCR為96.9%(31/32)。術(shù)后6個月時，CR 3例、PR 18例、SD 8例、PD 3例，RR為65.6%(21/32)，DCR為90.6%(29/32)。

2.4 腫瘤標志物水平 治療后血清Cyfra21-1、TPA、SCC-Ag水平均低于治療前(P均<0.05)。見表1。

表1 32例Ⅲ期中央型肺鱗癌患者治療前后腫瘤標志物水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.5 化療并發(fā)癥情況 患者化療不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，并無明顯肝、腎功能損害。上述反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均緩解。

3 討論

肺癌為最常見的癌癥之一，近80%是非小細胞肺癌，手術(shù)仍然是治療Ⅰ期和Ⅱ期肺癌的金標準。但是，很多患者確診時已失去手術(shù)機會，而且還有很多患者由于心肺功能不全而失去手術(shù)機會[4,5]。研究發(fā)現(xiàn)，放療可以損傷看得見的腫瘤，使其失去活性，化療可以增加腫瘤細胞對放療的敏感性，進而提高局部控制率[6]。近年來，眾多隨機臨床研究表明局部晚期NSCLC的放化綜合治療優(yōu)于單純放療或化療，同步放化療的療效優(yōu)于序貫放化療，可與手術(shù)治療相媲美，NCCN已推薦同步放化療作為不可切除局部晚期NSCLC的初治標準方案[7]。雖然放化療聯(lián)合治療可以有很好的療效，但是劑量要求達到80～100 Gcy才可以提高局部腫瘤的控制率、提高生存期，而肺組織提外放療最大耐受劑量不能超60 Gcy[8,9]，特別是中央型肺癌，因腫瘤靠近氣管、支氣管、心臟、大血管、食管和脊髓等重要器官，劑量過大可造成不同程度脊髓損傷、放射性食管炎、放射性肺炎等并發(fā)癥，很大程度上會影響患者治療的依從性[10]。立體定向體放射治療(SBRT)在治療肺癌上取得了很好的療效，但在中央型肺癌的立體定向放療沒有定論[11]，尤其是對于肺鱗癌，效果明顯劣于腺癌[12]。因此，對于中央型肺癌的體外放療，較高的單次劑量可以獲得較好的局控率，但同時伴隨嚴重并發(fā)癥；降低單次劑量可以降低不良反應(yīng)，但同時也降低局控率[13]。

粒子植入是近年新生的技術(shù)，放射性粒子治療腫瘤主要通過粒子釋放的放射源干擾腫瘤細胞DNA合成后期有絲分裂階段而發(fā)揮作用。持續(xù)的低劑量X射線照射可以均勻照射腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的有絲分裂，使腫瘤細胞最大程度的消亡[14]。低劑量的γ射線能使腫瘤細胞DNA的合成受到破壞和影響，使腫瘤細胞的增殖能力喪失，從而抑制腫瘤細胞的生長。此外，γ射線可以使患者體內(nèi)水分子發(fā)生電離作用，由此產(chǎn)生的自由基與體內(nèi)生物大分子結(jié)合，可進一步造成腫瘤細胞的損傷[15]。本研究結(jié)果表明，在術(shù)后1個月時，RR可達到78.1%；術(shù)后3個月時，RR為90.61%；這與大劑量分割放療治療中央型肺癌的療效相當[16]，表明粒子植入本身及與化療合用可有效縮小腫瘤。但術(shù)后6個月時，RR降低為65.6%。考慮原因，放射性125I粒子的半衰期為59.6 d,術(shù)后6個月，粒子照射劑量減小，不足以殺滅腫瘤。在腫瘤標記物方面，粒子植入術(shù)后1個月的血清Cyfra21-1、TPA、SCC-Ag水平均低于治療前，且差異有統(tǒng)計學意義，進一步表明放射性粒子聯(lián)合化療治療腫瘤的有效性。

放射性125I粒子植入雖對腫瘤產(chǎn)生持續(xù)殺傷作用，但其屬于放射治療的一種，仍存在相關(guān)并發(fā)癥。比較常見的并發(fā)癥有放射性損傷、粒子移位、術(shù)中、術(shù)后出血及術(shù)后感染等。本研究中，所有患者隨訪6個月，3例患者在粒子植入后出現(xiàn)輕度放射性肺炎，考慮原因是隨腫瘤體積縮小，粒子出現(xiàn)聚堆現(xiàn)象，局部照射劑量升高造成。給予對癥處理后，癥狀緩解。

綜上所述，我們認為CT引導下125I粒子植入具有以下優(yōu)點：①放射性125I粒子植入治療肺腫瘤具有高度適形性；②持續(xù)低劑量率照射，對周圍健康組織幾乎沒有損害；③照射距離短，只有1.7 cm，對醫(yī)生和家屬沒有損害；④可以持續(xù)24 h地殺滅腫瘤細胞；⑤粒子作用時間長，可以長達180 d；⑥放射性粒子為鈦合金封裝的微型粒子，與人體有較好的組織相容性，且不會產(chǎn)生放射泄漏及治療路徑的污染；⑦局部控制率高；⑧創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復快，術(shù)后不良反應(yīng)小。

綜上所述，對于放療后復發(fā)或不接受放療的中央型肺鱗癌患者，CT引導的125I粒子植入是一種相對安全有效的方法，聯(lián)合全身化療可以有效提高腫瘤的局部控制率,可以作為放療后局部復發(fā)的補充治療手段。