術中放療輔助手術治療進展期結腸癌6例

周海洋，刁鵬，燕錦，劉超，胡海，徐琳

四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心,成都 610041；電子科技大學醫學院

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在我國年發病率為28.2/10萬，居惡性腫瘤第3位，死亡率為13.61/10萬，居惡性腫瘤第5位[1]。結腸癌發病占結直腸癌的50%，其中10%～20%診斷時即為進展期。手術是結腸癌的主要根治手段，但對于局部進展期(T4a～b期)結腸癌，傳統手術易導致切緣陽性及較高的復發率。隨著放射技術的進展，其在結腸癌中的應用范圍越來越廣，但結腸癌體外照射易導致鄰近腹腔臟器損傷，而術中放療可部分甚至完全避開照射劑量限值敏感組織，增加對局部瘤床的有效照射量而不對周圍正常組織造成明顯損傷。目前，術中放療用于進展期結腸癌的臨床報道較少，其療效有待驗證。本研究中,我們采用術中放療輔助手術治療6例進展期結腸癌，效果良好,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年6月～2019年5月在四川省腫瘤醫院接受術中放療輔助手術治療的進展期結腸癌6例，均為男性，中位年齡62歲(48～75歲)，回盲部癌1例、升結腸癌1例、降結腸癌1例、乙狀結腸癌3例。主要癥狀包括腹痛、便血等。合并同時性肝轉移2例(乙狀結腸癌伴肝轉移、右髂血管旁淋巴結轉移1例、降結腸伴肝轉移1例)，臨床分期：T4N0M0 1例，T4N1M0 3例，T4N1M1 2例，影像學結果：腫瘤侵及腰大肌、髂腰肌、腎前筋膜、腎臟、輸尿管等。

1.2 術中放療輔助手術治療方法 患者術前均行腸鏡檢查，明確組織病理學診斷。完善胸部CT、腹部增強CT或MRI明確結腸原發病灶位置及侵犯范圍、區域淋巴結情況及是否合并遠處轉移。對于懷疑肝轉移的完善肝臟MRI及超聲造影檢查明確肝轉移數量及位置。可疑腎臟受侵術前完善雙側腎動態顯像。可疑輸尿管受侵的術前行輸尿管支架置入。患者術前均進行多學科討論(包括胃腸外科、放療科、影像科、腫瘤內科、泌尿外科、病理科等)，對患者手術適應證進行充分評估。2例合并同時性肝轉移患者術前接受6周期西妥昔單抗+mFOLFOX6方案化療，療效評價為PR，并接受肝轉移灶射頻消融術。所有患者術中采用氣管插管全麻，5例行開腹手術(分別行右半結腸+右腎部分+右側髂肌部分切除；右半結腸+右盆腔腫瘤+右側腰大肌部分切除+下腔靜脈部分切除修補+右側髂總動靜脈修補；乙狀結腸癌切除+降結腸造瘺+左輸尿管部分切除；左半結腸+左側腰大肌部分切除+左輸尿管松解；乙狀結腸癌切除+降結腸造瘺+左輸尿管部分切除)，1例行腹腔鏡手術(直腸前切除+右側髂血管旁淋巴結清掃)，根據術中情況請泌尿外科、骨科等協助完成。術中放療均由同一放療科醫生完成。在病灶切除后, 行腸吻合之前, 實施術中照射。具體操作步驟為利用紗布等隔離周圍腸管，利用鉛板保護周圍重要器官，在直視下精確定位瘤床。Mobetron 移動式術中放療加速器可分為治療單元、調制單元、控制單元3個部分。治療時，先將限光筒(根據瘤床大小選擇直徑5～8 cm)安放于標記的瘤床，再通過固定系統將其固定在手術床上，然后移動加速器及調整手術床，利用激光定位系統實現射束中軸對準限光筒中心軸，最后，控制單位選擇電子線能量為9 MeV，照射劑量依據腫瘤的切除狀況及瘤床位置采用10～12.5 Gy。患者術后均接受常規輔助化療(mFOLFOX6或CapeOX方案)。

記錄圍手術期情況(手術方式、手術時間、術中出血量、術后住院時間、術中放療劑量、術后并發癥)，術后病理分期，術后治療，隨訪時間、轉移及復發情況等。通過定期隨訪及查閱患者住院病歷收集臨床資料。對患者術后每3個月進行1次隨訪，隨訪方式為電話詢問及門診復查。門診隨訪內容包括：實驗室檢查(血常規、生化、腫瘤標記物)、影像學評估(胸部CT，全腹部CT或MRI)等。局部復發的診斷以影像學檢查為主，對于影像學可疑的患者進一步行PET-CT或穿刺活檢明確。隨訪時間截止至2019 年6月，無失訪病例。

2 結果

6例結腸癌患者均順利完成手術切除及術中放療，中位手術時間6.5 h(3～10 h)，術中中位出血量466.6 mL(100～1 500 mL)，術后中位住院時間為12.2 d(6～22 d)。術后并發腹腔出血1例，予再次手術止血；術后切口感染1例，予換藥后好轉；無圍手術期死亡，無吻合口瘺等嚴重并發癥。術中放療劑量為10～12.5 Gy，其中1例行左腎下極瘤床及左輸尿管表面瘤床2個部位放療，劑量分別為12.5 Gy及12 Gy。術后病理分期：pT4bN0M0 3例，ypT0N0M1 1例，ypT4bN1M1 1例，pT4bN1M0 1例。中位隨訪時間為9個月(1～24個月)，其中1例術后10個月出現肺轉移，至隨訪截止日仍帶瘤生存(24個月)，其余患者均無瘤生存，6例患者隨訪期間全腹部增強CT檢查均未發現局部復發征象。

3 討論

進展期結腸癌通常根據局部是否可切除選擇化療或化療聯合靶向治療再行根治性手術，或直接手術治療。根治性切除結腸癌患者的5年生存率及局部控制率均優于切緣陽性的結腸癌患者[2]。有研究[3, 4]認為，對于初始不可切除的進展期結腸癌，術前新輔助放化療可提高根治性手術切除率。但是，新輔助放化療增加了放療相關的并發癥及化療毒性反應，部分患者不能耐受。并且，術前或術后外照射常采用大野照射技術，毗鄰的小腸、腎臟、膀胱、輸尿管等常被包括在照射野內，使得照射劑量受到限制，并導致放療相關并發癥增加。

術中放療治療惡性腫瘤已有100多年的歷史，最早應用于婦科腫瘤，目前已相繼應用于胸部、腹部、頭頸部、四肢等不同種類的腫瘤患者。術中放療相對于術前及術后放療有以下優勢：術中放療在直視下精確設定照射野，可針對腫瘤準確照射；可以避開或使用紗布、鉛板保護周圍正常組織器官，減少并發癥；術中放療的劑量小，可增加局部放射劑量。

對于根治性手術切除的結腸癌患者，放療并不獲益。Martenson等[5]報道一項納入222例患者的研究，其中187例可評價，腫瘤侵犯周圍組織或與周圍組織粘連，或者T3N1～2，均行根治性切除，其中放化療組接受45～50.4 Gy的放療劑量，結果顯示，與化療組對比，在5年生存率及局部控制率差異無統計學意義。放療并不作為結腸癌的常規治療手段，但是對于根治性切除困難的局部進展期結腸癌及局部復發結腸癌，可能可從放療中獲益。Schild 等[6]報道中，接受放療及手術的局部晚期結腸癌患者103例，其中18例為R1切除、35例R2切除、11例接受術中放療，劑量為10～20 Gy，結果顯示，接受術中放療的切緣陽性患者，局部復發率為11%，而僅接受外照射的患者局部復發率為82%，5年生存率分別為76%及26%。Mathis等[7]報道146例初始不可切除局部晚期結直腸癌，均接受放化療、手術及術中放療，其中結腸癌40例，中位術中放療劑量為12.5 Gy，中位隨訪時間3.7年，術中放療野復發僅3例(2%)，局部復發19例(13%)，總體5年局部控制率為86%，5年生存率為52%，其中結腸癌的5年無病生存率為49%。Haddock等[8]報道607例復發結直腸癌接受術中放療，其中結腸癌為180例，中位放療劑量15 Gy(7.5～30 Gy)；583例接受了術前或術后外照射(中位劑量45.5 Gy)，63%的結腸癌患者切緣陽性，3年放療野中心復發率為13%，5年復發率為16%，結腸癌與直腸癌的5年生存率分別為34%及28%。Hyngstrom等[9]報道100例局部晚期結直腸癌，其中70%為復發患者，術中中位放療劑量為12.5 Gy，原發及復發患者的5年局部控制率分別為94%及56%，總體術后中位總生存期為67.7個月。術后放療也可能提高區域淋巴結轉移的結腸癌局部控制率。Haddock等[10]報道48例異時性淋巴結轉移的結直腸癌接受術中放療，中位劑量為12.5 Gy，中位生存期為35個月，5年生存率為34%，3年局部控制率為81%。Skórzewska等[11]回顧性分析了59例局部復發結直腸癌，其中結腸癌11例，25例患者接受術中放療，包括3例結腸癌及22例直腸癌，中位放療劑量為12.5 Gy(10～17.5 Gy)，術中放療組及單純手術組的中位生存期分別為24.0個月及24.6個月，多因素分析顯示局部復發腫瘤的分期為患者長期生存的獨立影響因子，但該研究未比較兩組局部控制率的差別。本研究中6例結腸癌患者在隨訪期間未出現局部復發，說明術中放療輔助手術治療有助于提高局部進展期結腸癌的局部控制率。

術中放療的安全性是影響其臨床應用的重要因素。小腸是放療最易受到影響的臟器，小腸放射毒性的發生主要與劑量-體積比有關，隨著劑量-體積比的增加，發生急性毒性及腸梗阻、穿孔、狹窄的風險升高，大于45 Gy的小腸體積應限制于195 cm3以下[12, 13]。由于術中放療在直視下精確設定照射野，照射野小，并且可以使用紗布或其他器械推開小腸，從而避免對小腸的損傷，單次照射劑量可到達15～20 Gy，而對于切緣陽性的患者局部控制的有效外照射劑量則需達到60～70 Gy[14]。術中放療的并發癥包括放療不良反應及手術區域放療相關并發癥。Mirnezami等[15]統計了29項研究共3 003例局部進展或復發結直腸癌，結果顯示術中放療在局部控制、無病生存期、總生存期有明顯改善，在總的并發癥、泌尿系及吻合口相關并發癥無明顯增加，但切口相關并發癥發生率為3%～46%，包括切口愈合不良、切口感染、裂開等。本研究中在病灶切除以后,利用紗布隔離周圍小腸腸管，利用限光筒精確定位，再行放療，6例患者術后均無小腸急性毒性反應及腸梗阻、穿孔、狹窄等并發癥，說明術中放療有助于避免對小腸的損傷。本研究術中放療劑量為10～12.5 Gy，無圍手術期死亡病例及吻合口瘺發生,支持文獻報道，提示術中的放療劑量控制在12.5 Gy左右是安全的。Mathis等[7]報道，146例術中放療的結腸癌患者短期并發癥發生率為8%，長期并發癥發生率為53%，主要為周圍神經病變(19%)、腸梗阻(14%)、輸尿管狹窄(12%)等。本研究中發生術后腹腔出血1例，考慮與手術相關，術后切口感染1例，考慮與手術范圍、手術時間相關，無其他術后嚴重并發癥，提示術中放療并未明顯增加術后并發癥。

總之，術中放療輔助手術切除治療局部進展期結腸癌效果良好，安全性高；術中放療還有助于提高切除腫瘤的局部控制率。但本研究為回顧性分析，病例數較少，隨訪時間短，術中放療對于腫瘤長期生存率的影響仍需積累更多病例、更長隨訪時間以及進行前瞻性研究以進一步分析。