射血分數保留型心力衰竭患者入院血紅蛋白濃度與出院后心衰易損期發生聯合終點事件的關系

李志超，王傳合，孫志軍

中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽110004

近年來，心力衰竭(心衰)的治療已有很大進展，大部分心衰患者住院期間病情可得到控制，但出院后短期內仍有癥狀復發再次住院或因病情加重死亡風險[1]。目前認為出院后60～90 d為心衰易損期[2]，由于該階段心力衰竭患者的心臟充血狀態尚未完全糾正，血流動力學不穩定，心室充盈壓升高[3]，從而增加了患者再住院率及死亡率。既往大型注冊研究OPTIMIZE-HF對住院心力衰竭患者出院后3個月的隨訪發現，出院后3個月病死率為15%，再住院率約為30%[4]。射血分數保留型心衰(HFpEF)患者病理生理機制尚不清楚，且對指南推薦的心衰治療方案反應不佳[5]，易損期預后相對更差。因此，對心衰尤其是HFpEF進行危險分層，予以及時干預，可減少易損期不良心血管事件的發生，并改善患者生活質量。

對心衰患者易損期預后的相關研究發現，大多心衰體征及生物學指標異常(如收縮壓升高、心動過速，腦鈉肽升高等)都對該期預后有評價作用[6]。Hb降低作為心衰常見并發癥[7]，已有研究[8～10]發現它對心衰患者長期預后有影響。既往的臨床研究大多針對貧血是否對患者的預后產生影響，而非Hb濃度。目前尚缺乏關于Hb濃度與HFpEF患者易損期預后關系的研究。本研究中我們確立了Hb濃度對HFpEF患者易損期預后的最佳預測值，并根據其濃度高低進行分組，比較不同Hb濃度組基線臨床資料，對其與HFpEF患者易損期預后的關系進行COX比例回歸分析，并對不同Hb濃度組進行了生存分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年5月～2018年5月中國醫科大學附屬盛京醫院收治HFpEF患者98例,男47例(48%)，女51例(52%)，年齡(70.6±11.9)歲。納入標準：年齡≥18歲；入院診斷滿足2016年ESC急性及慢性心衰診斷及治療指南[5]中HFpEF的診斷標準；心衰病因診斷明確。排除標準：肥厚性心肌病、限制性心肌病及擴張型心肌病、先天性心臟病、心肌炎；有明確的血液系統疾病(如白血病、再生障礙性貧血、多發性骨髓瘤等)；患有風濕免疫疾病(如系統性紅斑狼瘡、結締組織病)；需行透析治療患者；明確有實質器官惡性腫瘤病變(如肺癌、肝癌)；重癥感染及嚴重肝功能不全。

1.2 血清Hb濃度及其他臨床資料的收集 入院24 h內行Hb濃度監測，采血部位為肘靜脈或大隱靜脈，全血采集管為紫色EDTA鹽抗凝管，采集量為3 mL左右，采集后血液標本于室溫6 h內送至本院檢驗科，采用BECKMAN COULTET LH750全自動血細胞分析儀檢測抗凝靜脈血。收集相關臨床基礎資料，包括病史、癥狀體征、危險因素、體格檢查、實驗室指標、心臟超聲檢查、用藥情況等。

1.3 隨訪方法 患者出院2周后進行門診隨訪，后分別于1個月及3個月，由心內科醫生對出院患者進行電話隨訪。本研究主要終點事件為聯合終點，即全因死亡或因心衰再住院。次要終點事件為3個月內的全因死亡及因心衰再住院。隨訪周期內，一旦患者及家屬訴有相關終點事件發生，隨訪醫生會對其住院記錄或死亡記錄進行查詢，以明確其住院及死亡原因。因心衰再住院標準為患者出現心衰癥狀，復查心衰指標升高，心臟超聲評價心功能降低。

2 結果

以Hb濃度對心衰易損期聯合終點事件預測進行ROC曲線分析，得出曲線下面積為0.718(95%CI：0.593～0.844，P=0.002)，以Youden指數選取基線Hb濃度最佳切點值Hb=13.1 g/dL，其敏感度為53.3%，特異度為82.6%。以此最佳切點將HFpEF患者分為低Hb組50例(Hb<13.1 g/dL)，高Hb組48例(Hb≥13.1 g/dL)。

2.1 高、低Hb組基線資料比較 高、低Hb組男性分別為34、13例，女性分別為14、37例；年齡分別為(69.2±12.08)、(72.1±11.66)歲；NYHA心功能級別Ⅲ～Ⅳ分別占60.4%、82.0%；冠心病、高血壓、糖尿病分別占46.2%、54.2%、31.3%，53.8%、54.0%、30.0%；吸煙、飲酒史分別占37.5%、14.6%，20.0%、14.0%；收縮壓分別為(138.7±19.29)、(139.4±20.58)mmHg，心率分別為(82.3±25.46)、(84.3±28.0)r/min；血清腦鈉肽分別為187.4(123.1～510.8)、406(144.7～910.4)pg/mL，D-二聚體分別為214.0(108.0～412.0)、280.0(176.0～467.5)μg/L，紅細胞壓積分別為42.2%±6.94%、35.4%±9.64%，白蛋白分別為(39.4±7.14)、(35.3±4.26)g/L，eGFR分別為(68.9±30.31)、(59.8±38.11)mL/(min·1.73 m2)，血鈉分別為(139.7±2.63)、(141.1±4.22)mmol/L，低密度脂蛋白分別為(2.5±0.99)、(2.4±1.11)mmol/L。與高Hb組相比，低Hb組女性比例(P<0.01)、NYHA心功能分級(P=0.018)、腦鈉肽(P=0.028)、D-二聚體濃度(P=0.014)高，而紅細胞壓積(P<0.001)及白蛋白(P=0.001)低。其余指標無統計學意義。

高Hb組ACEI、ARB、β受體阻滯劑、阿司匹林、地高辛、呋塞米、螺內酯、硝酸酯、他汀使用比例分別為37.7%、22.6%、56.6%、58.5%、7.5%、43.4%、25.0%、20.8%、73.6%，低Hb組分別為42.2%、15.9%、65.9%、66.7%、11.1%、71.1%、31.1%、33.3%、84.4%，兩組呋塞米使用比例比較，P=0.016。兩組其余用藥比例比較，P均>0.05。

2.2 Hb濃度與HFpEF患者易損期聯合終點事件發生的關系 COX單因素分析中，NYHA心功能分級(HR10.081,95%CI1.355～75.027,P=0.024)、Hb濃度(HR0.963,95%CI0.939～0.987,P=0.003)對HFpEF患者易損期聯合終點事件有預測價值。校正年齡、性別、NYHA心功能分級、腦鈉肽、紅細胞壓積、白蛋白后，Hb濃度多因素Cox風險比例分析，基線Hb濃度是易損期聯合終點事件(HR0.963;95%CI0.939～0.987;P=0.003)及因心衰再住院風險的獨立預測因子(HR0.945;95%CI0.971～0.973;P<0.01)。Hb每增加1 g/dL可減少3.7%的易損期聯合終點事件發生風險。

2.3 兩組聯合終點事件比較 隨訪3個月內，聯合終點事件共發生23例，全因死亡7例、心衰再住院17例，其中1例患者出院后發生1次心衰再住院，后因心衰死亡。低Hb組中聯合終點事件發生率(33.3%比15.1%，P=0.034)及心衰再住院率(26.7%比9.4%，P=0.025)均高于高Hb組，兩組全因死亡率比較，P>0.05。Log-Rank檢驗結果顯示，兩組聯合終點事件(P=0.012)及因心衰再住院風險(P=0.004)差異有統計學意義。生存曲線見圖1、圖2。

圖1 低Hb組與高Hb組心衰易損期內聯合終點事件累積比例

圖2 低Hb組與高Hb組心衰易損期因心衰再住院的累積比例

3 討論

既往多項研究[11]發現,貧血為心力衰竭的常見并發癥，Shannon等[12]的一項回顧聯合前瞻隊列研究發現，與射血分數降低性心衰相比，HFpEF貧血患病率更高。心衰與貧血發展相互影響。心衰患者常伴有腎功能不全，從而導致體內鐵調節蛋白含量增加，而該蛋白會影響鐵轉運蛋白的轉運功能，阻止腸道及細胞對鐵的吸收，使Hb的合成原料減少[13]。同時，EPO的合成分泌障礙影響骨髓的造血功能，最終導致紅細胞及Hb降低[14,15]，本研究發現,低Hb組患者血肌酐及尿素氮高于高Hb組。心衰發生發展伴隨炎癥細胞因子(如TNF-α、IL-1)增加，也會影響到Hb的合成[16,17]。除此之外，心衰導致體循環淤血，循環容量負荷增加，最后使Hb稀釋性減少[18]。另一方面，Hb水平降低會影響神經體液調節，導致鈉水潴留，容量負荷增加[19]，本研究中低Hb組患者的呋塞米使用率(71.1%)更高，支持文獻報道。

前瞻性研究HF-ACTION[7]對1 763例EF<35%的心衰患者隨訪30個月發現，心衰合并貧血患者(78%)的主要心血管事件發生率高于非貧血組(64%)。本研究中，Hb較低組(33.3%)的聯合終點事件發生率高于Hb較高組(15.1%)。SENIORS研究[8]探討了Hb濃度對LVEF>35%的心衰伴貧血患者長期預后的影響，該研究發現Hb濃度是主要終點事件(全因死亡或心源性再住院)的獨立預測因子，本研究發現低Hb組的聯合終點事件發生率較高Hb組高，提示Hb濃度影響HFpEF易損期短預后。McCullough 等[9]發現，經多因素校正后，Hb濃度每增加1 g/dL，心衰患者死亡或住院風險降低6.2%，而對于LVEF>35%的患者，其1年內主要心血管風險降低8.2%。Anand等[20]發現，Hb濃度每升高1 g/dL，心衰患者死亡風險降低15.8%,總事件發生風險降低14.2%。Anand 等[21]發現，急性失代償性心衰患者住院期間Hb濃度是長期死亡率與住院時間延長的預測因子，此外，出院時Hb濃度較高患者的病死率降低(校正后HR=0.79，P=0.003)。本研究發現，對于心衰易損期EF≥50%的患者，Hb每增加1 g/dL，易損期聯合終點風險減少3.7%。

總之，入院Hb濃度可以獨立預測HFpEF患者易損期內聯合終點事件發生風險，Hb<13.1 g/dL 時HFpEF患者易損期內聯合終點事件發生風險大。但本研究存在許多局限，如樣本量較少，且納入患者均為發生心衰失代償入院患者，代償性心衰患者未納入本研究，存在選擇偏移；部分患者未能連續監測易損期內Hb濃度，不能確定Hb濃度變化對其預后的影響；缺少對易損期患者生活質量及運動耐量的隨訪。