成人急性淋巴細胞白血病患者化療期間院內感染的病原菌分布和耐藥情況、危險因素分析

陳曉敏，唐柳，劉洋，黃純蘭

西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州646000

急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種起源于B/T淋巴細胞的惡性克隆性血液系統疾病。異常增生的原始細胞在骨髓聚集并抑制正常造血功能，造成貧血、發熱、感染、出血等相關癥狀。近年ALL療效有了顯著改善[1,2]，但成人ALL治愈率仍較低，在20%～40%[3,4]。成人ALL疾病本身即可導致患者免疫功能障礙[5,6]，且住院治療期間化療藥物及糖皮質激素的應用也會造成不同程度的免疫抑制，使得治療期間或治療后醫院感染不斷增加。化療期間及化療后感染導致ALL患者住院時間延長，經濟負擔、心理負擔進一步加重，同時也可能影響化療療效甚至增加患者死亡率。因此，對成人ALL化療期間院內感染的臨床特點及危險因素進行分析，制定具有針對性的預防和治療措施，對提高ALL療效及患者生存質量具有重大意義。本研究回顧性分析了52例成人ALL化療期間院內感染的病原菌分布、耐藥情況，并探討了院內感染危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 西南醫科大學附屬醫院2015年1月～2018年9月收治接受化療的成人ALL患者52例，均完善血液及骨髓組織化學染色、免疫學、分子生物學及遺傳學(MICM)檢查后明確診斷。納入標準：①患者臨床資料完備無缺失；②患者無其他惡性腫瘤或嚴重心腦血管疾病。其中男25例、女27例，年齡18～67(33.37±14.16)歲。52例成人ALL患者共接受化療109例次，其中獲得完全緩解42例次、未獲得完全緩解67例次。患者發生院內感染67例次，其中26例次為多部位感染，共發生96例次感染；肺部感染53例次(55.2%)、敗血癥14例次(14.6%)、上呼吸道感染10例次(10.4%)、腸道感染7例次(7.3%)、口腔感染3例次(3.1%)、肛周感染3例次(3.1%)、皮膚感染3例次(3.1%)、泌尿系感染2例次(2.1%)、結膜感染1例次(1.0%)。未獲得完全緩解患者采用DCVLP(柔紅霉素+環磷酰胺+長春新堿+左旋門冬酰胺+強的松)方案，獲得完全緩解患者采用大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療方案。患者體溫大于38.5 ℃時采血液標本，完善痰液或其他分泌物培養，同時進行藥敏試驗。

1.2 分析方法 收集化療期間院內感染患者痰液或其他分泌物培養結果、藥敏試驗結果。采用SPSS17.0統計軟件，計數資料采用率(%)表示，比較采用χ2檢驗，采用Logistic 回歸進行危險因素分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 成人ALL患者化療期間院內感染病原菌分布、病原菌耐藥情況 67例次感染中有63例次采集標本(血培養、痰培養、大便培養、尿培養及其他分泌物培養)并送實驗室培養,獲得病原菌36株,陽性率為57.14%,其中包括革蘭陰性菌20株、革蘭陽性菌10株、真菌6株。革蘭陰性菌以肺炎克雷伯桿菌[9例(25.0%)]、大腸埃希菌[5例(13.9%)]為主，革蘭陽性菌以草綠色鏈球菌[2例(5.6%)]、表皮葡萄球菌[2例(5.6%)]及溶血性葡萄球菌[2例(5.6%)]為主，真菌以白色念珠菌[4例(11.1%)]為主。另外包括鮑曼/溶血不動桿菌2例、洛菲不動桿菌1例、銅綠假單胞菌1例、嗜麥芽窄食單胞菌1例、普通變形桿菌1例、人葡萄球菌人亞種1例、模仿葡萄球菌1例、屎腸球菌1例、停乳鏈球菌1例、熱帶念珠菌1例、煙曲霉菌1例。急性淋巴白血病患者化療期間出現感染檢出的革蘭陰性菌對青霉素類及頭孢類抗生素普遍耐藥，其中大腸埃希菌對氨芐青霉素耐藥率達100%，對頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、復方新諾明、環丙氟哌酸及氨曲南耐藥率達80%；鮑曼/溶血不動桿菌及部分大腸埃希菌耐藥譜廣，僅對碳青霉烯類及舒普深敏感；檢出菌中革蘭陰性菌對美羅培南耐藥率僅為5%。出現感染所檢出的革蘭陽性球菌對氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢曲松、環丙氟哌酸耐藥率高達80%以上，對利奈唑胺、利福平、奎奴普丁、萬古霉素全部敏感。

2.2 急性ALL患者化療期間院內感染危險因素分析 急性ALL患者化療期間感染與化療期間非感染者住院時間、白細胞數目、中性粒細胞數目、粒缺持續時間、白蛋白、前白蛋白、D-二聚體、血小板、血紅蛋白及疾病是否獲得完全緩解比較，P均<0.01，見表1。Logistic回歸分析結果顯示，白細胞數目、白蛋白水平及疾病是否獲得完全緩解是成人ALL化療期間發生院內感染的獨立危險因素(P均<0.05)，見表2。

表1 成人ALL患者化療期間院內感染危險因素單因素分析結果(例次)

表2 成人ALL患者化療期間院內感染危險因素Logistic回歸分析結果

3 討論

本研究通過對ALL患者化療期間發生院內感染的臨床資料進行分析發現：院內感染的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其中病原學檢出菌以條件致病菌為主，與苑蕾等[7]的研究結果一致；且檢出菌存在嚴重耐藥情況，對青霉素類及頭孢類抗生素普遍耐藥，其中大腸埃希菌對氨芐青霉素耐藥率達100%，對頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、復方新諾明、環丙氟哌酸及氨曲南耐藥率達80%，而對美羅培南及亞胺培南耐藥率非常低。在條件致病菌中以大腸埃希菌為主，柯薈等[8]的研究結果也證實惡性血液系統疾病化療期間粒細胞減少伴發熱患者腸桿菌感染顯著增多,腸桿菌可能成為粒細胞減少癥伴發熱患者的潛在致病菌。考慮可能由于免疫功能紊亂及化療藥物的使用，導致腸道屏障結構的完整性遭到破壞，sIgA分泌受抑制，合成sIgA的漿細胞數量也減少，促使腸道內腸桿菌、腸球菌、不動桿菌、假單胞菌及真菌等增多并移位，刺激免疫防御而使感染的風險增加[9,10]。有研究[11]表明，腸道微生物多樣性改變與否可能有助于評估ALL化療期間感染的發生風險。腸道微生物與免疫系統相互依賴，相互促進[12]。因此為預防及減少ALL患者化療發生感染，需在化療前及化療過程中補充益生菌，維持腸道菌群穩態；一旦發生感染，需及時送檢合格標本進行細菌培養，以獲更精準抗感染治療方案，在細菌培養結果尚未回示前，臨床醫師可根據經驗采取及時及強有力的抗感染治療方案，這對控制感染具有關鍵性作用。

本研究中Logistic多因素分析顯示，白細胞數目減少是成人ALL患者化療期間院內感染的獨立危險因素之一。ALL患者本身白細胞免疫防御功能不足，表現為具有免疫抑制作用的CD4+CD25+Treg細胞及其與瘤細胞共同分泌的轉化生長因子-β(TGF-β)等免疫抑制因子的高表達以及輔助T淋巴細胞1型/2型(Th1/Th2)比例失衡等[13]；中性粒細胞的趨化及吞噬功能減低。而進一步的強化療方案及長期激素的使用使患者出現骨髓造血功能及機體免疫功能進一步抑制[14]。劉秋玲等[15]通過回顧性分析發現在強化療期間應用重組人粒細胞集落刺激因子可明顯縮短粒細胞缺乏時間，降低感染發生率，縮短發熱時間。因此適時使用重組人粒細胞集落刺激因子，將降低ALL院內感染率，同時保障患者化療的順利進行，為盡早取得完全緩解提供機會。

本研究Logistic多因素分析顯示疾病是否取得完全緩解是ALL化療期間發生感染的獨立影響因素。初治及多次化療均未取得完全緩解的患者本身腫瘤負荷重，細胞免疫功能存在嚴重障礙；誘導緩解期化療方案其中最主要的方案包含長春新堿或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物、糖皮質激素等構成的方案，包含或不包含左旋門冬酰胺酶，部分方案還包含環磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巰嘌呤和依托泊苷[16]。臨床多采用多藥聯合強化療方案進行誘導緩解治療，以期更早獲得完全緩解，提高患者生存率。因此化療期間患者骨髓抑制更為嚴重，并發感染的概率也因此增加。另外，本研究發現對于合并白蛋白降低的ALL化療期間感染率明顯增高。患者住院期間不存在肝膽疾患，化療期間由于強化療藥物作用致嚴重胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、厭食等，故住院期間患者容易發生白蛋白合成不足及丟失過多等情況。而血清白蛋白是機體營養狀況的指標之一，不僅有維持血漿膠體滲透壓的作用，同時是各種內源性及外源性物質的載體。對于ALL患者，白蛋白低，特別是當白蛋白≤35 g/L時，機體抵抗力明顯下降，易合并發生感染。同時，低蛋白血癥可導致機體發生水腫，易于感染擴散，加重感染。而嚴重的感染也將進一步使白蛋白降低，可能與以下原因相關：肝臟降低合成白蛋白而優先合成急性相蛋白(如C反應蛋白)[17]；白蛋白從血管內到血管外的分布速率明顯增加[18]；膿毒血癥時機體代謝增加，白蛋白作為能量物質被消耗[19]。因此白蛋白水平與患者是否發生感染及感染的嚴重程度密切相關。對于合并低白蛋白血癥的患者予以營養干預，必要時可予以輸注白蛋白以降低感染發生率。文獻報道，化療方案也對于成人急性ALL患者化療期間院內感染有影響，但由于本院處于云貴川交界處，收治的部分患者家庭經濟情況多困難，受教育程度不高，初次確診后的治療方案、化療次數及化療藥物累積量無法正確提供，因此對患者化療藥物累積量及化療次數方面的統計存在一定的困難，無法正確評估化療方案在其中的作用。

綜上所述，成人ALL患者化療期間發生院內感染，其主要病原菌為革蘭陰性菌，以肺炎克雷伯桿菌及大腸埃希菌多見，且具有嚴重耐藥情況，對青霉素類及頭孢類抗菌藥物普遍耐藥，對碳青霉烯類抗菌藥物敏感。白細胞數、白蛋白水平及疾病是否獲得完全緩解是成人ALL化療期間發生感染的獨立危險因素。針對ALL成人患者化療期間發生院內感染的危險因素，加強造血功能的恢復及營養支持，盡快取得完全緩解，可以減少其化療期間院內感染發生風險。本研究中尚有局限性:首先，未對化療藥物累積量、激素應用累積量等相關的臨床資料進行分析，在此后的研究中，可進一步優化實驗設計，完善相關臨床資料；其次本文樣本量偏少，后期我們將進一步擴大樣本量，延長研究時間以更好地探討成人ALL患者于化療期間發生院內感染的危險因素。