血清CA19-9、CA50、PLT、PLR聯合檢測對胰腺導管腺癌的診斷效能

鄒德泓，侯爵，常蕤，楊琴，唐世孝

1西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州 646000；2內江市第一人民醫院

胰腺癌在我國癌癥病死率統計中占據第10位，隨著社會老齡化進程的加快，近年來發病率有上升趨勢。胰腺導管腺癌(PC)為胰腺癌最常見的病理類型，占80%～90%，預后極差，中位生存期小于6個月，5年生存率低于1%[1]。由于其具有迅速轉移到淋巴系統和遠處器官的傾向，中國抗癌協會胰腺癌專業委員會《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》推薦，根治性切除是目前治療胰腺癌最有效的方法[2]。但由于PC早期不易發現，多數患者診斷時已進入中晚期，治療效果欠佳。因而，早發現、早診斷、早治療是提高PC生存率的關鍵。CA19-9是目前最常用的胰腺癌診斷標志物[3]，約10%的胰腺癌患者Lewis抗原陰性，CA19-9不升高，而CA50可作為不表達CA19-9的 PC 患者的血清學補充[4]。已有多項研究[5～9]表明，PLT促進腫瘤發生發展，同時慢性炎癥損傷在PC發生、發展、轉移中起著重要作用，PLT和淋巴細胞比值(PLR)作為炎癥指標在PC診斷中鮮有報道，故推測聯合應用PLT、PLR與血清 CA19-9、CA50有助于提高 PC診斷效能。本研究探討了血清CA19-9、CA50及PLT、PLR聯合應用診斷PC的效能，以尋找合適的診斷方法，達到早期發現、診斷PC的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年5月～2019年5月西南醫科大學附屬醫院收治PC患者108例，均符合《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》中PC的診斷標準。排除標準：術后病理證實為胰腺其他類型腫瘤；術前經過化療、放療等抗腫瘤治療；近期罹患急慢性感染性疾病；患有自身免疫性、血液系統疾??；合并有其他部位惡性腫瘤。其中男60例、女48例，年齡(55.89±9.99)歲，分化程度為低、中、高分別為36、38、34例。胰腺炎性腫塊患者82例(腫塊組)，其中男36例、女46例，年齡(63.02±13.92)歲；胰腺假性囊腫76例(囊腫組)，其中男46例、女30例，年齡(62.26±12.61)歲，術后病理證實為良性。納入健康體檢者98例作為對照組，其中男50例、女48例，年齡(62.61±9.23)歲。各組年齡、性別構成有可比性。

1.2 血清CA19-9、CA50、PLT檢測及PLR計算 患者于術前清晨、健康體檢者于體檢日當天清晨采靜脈血5 mL兩管，采血后12 h內全血送西南醫科大學附屬醫院檢驗科、核醫學科檢測。于核醫學科采用MAGLUMI 2000 Plus化學發光儀及配套試劑檢測血清CA19-9、CA50；于檢驗科采用Sysmex XN9000血常規分析流水線及配套試劑檢測出PLT、外周血淋巴細胞計數等指標。以上均按照儀器及試劑使用說明書進行。PLR為外周血PLT與淋巴細胞的比值。

2 結果

2.1 各組血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR比較 各組之間PC患者血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR比較，Z值分別為75.543、80.046、19.476、37.417，P均<0.05。與其他三組相比，PC組血清CA19-9、CA50及PLT、PLR高(P均<0.05)。腫塊組CA50血清水平較對照組高(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR[M(P25，P75)]

2.2 不同分化程度PC患者血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR比較 不同分化程度之間PC患者血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR比較，Z值分別為7.729、8.066、2.734、2.340，P均<0.05。低分化與中分化PC患者血清 CA19-9、CA50比較，P均<0.05。高分化PC與低、中分化PC患者之間各指標比較，P均>0.05。3組中PLT、PLR比較，P均>0.05。見表2。

表2 不同分化程度PC患者血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR[M(P25，P75)]

2.3 血清CA19-9、CA50水平和PLT、PLR單項聯合應用診斷PC的效能

2.3.1 以對照組為對照，上述各指標單獨及聯合應用診斷PC的效能 血清CA19-9診斷PC的ROC下面積為0.928，取最佳截斷值為29.84 U/mL時，敏感性、特異性分別為90.91%、91.84%。血清CA50診斷PC的ROC下面積為0.932，取最佳截斷值為15.54 IU/mL時，敏感性、特異性分別為87.27%、95.92%。PLT診斷PC的ROC下面積為0.719，取最佳截斷值為245.00×109個/L時，敏感性、特異性分別為61.82%、83.67%。PLR診斷PC的ROC下面積為0.847，取最佳截斷值為158.22時，敏感性、特異性分別為70.91%、85.71%。血清CA19-9、CA50聯合應用診斷PC的ROC下面積為0.934，敏感性、特異性分別為90.91%、95.92%。血清CA19-9、血清CA50、PLT、PLR聯合應用診斷PC的ROC下面積為0.973，敏感性、特異性分別為89.09%、100%。四項指標聯合應用診斷PC的ROC下面積大于血清CA19-9、血清CA50、PLT、PLR、CA19-9聯合CA50曲線下面積(Z值分別為2.125、2.034、2.00、4.975、3.254，P均<0.05)。聯用血清CA19-9、CA50及PLT、PLR指標診斷PC的診斷效能均高于單一指標。見表3、圖1。

表3 以對照組為對照,各指標單獨及聯合應用診斷PC的效能

圖1 以對照組為對照，四項指標獨立及聯合診斷PC的ROC

2.3.2 以胰腺良性腫塊為對照，上述各指標單獨及聯合應用診斷PC的效能 血清CA19-9診斷PC的ROC下面積為0.871，取最佳截斷值為78.72 U/mL時，敏感性、特異性分別為72.73%、91.14%。血清CA50診斷PC的ROC下面積為0.862，取最佳截斷值為28.89 IU/mL時，敏感性、特異性分別為78.18%、91.14%。PLT診斷PC的ROC下面積為0.695，取最佳截斷值為192×109個/L時，敏感性、特異性分別為83.64%、51.9%。PLR診斷PC的ROC下面積為0.727，取最佳截斷值為125時，敏感性、特異性分別為89.09%、49.37%。血清CA19-9、CA50聯合應用診斷PC的ROC下面積為0.871，敏感性、特異性分別為78.18%、87.34%。血清CA19-9、CA50及PLT、PLR四項指標聯合應用診斷PC的ROC下面積為0.88，敏感性、特異性分別為83.64%、77.22%。四項指標聯合應用診斷PC的ROC曲線下面積大于血清CA19-9、血清CA50、PLT、PLR、血清CA19-9聯合CA50曲線下面積(Z值分別為2.247、2.075、2.106、4.149、3.843，P均<0.05)。聯用血清CA19-9、CA50及PLT、PLR指標診斷PC效能高于單一指標，但單一指標CA19-9及CA50特異性均較高，PLR敏感性較高。見表4、圖2。

3 討論

目前已有研究報道，MUC1、MUC4等黏蛋白家族成員、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、成纖維細胞、補體C3、補體C4、載脂蛋白E等可作為PC診斷及預后預測、復發監測的指標，但其中大部分由于檢測復雜、缺乏國際統一數值區間等原因而僅處在實驗研究階段[10～12]。CA19-9是目前最常用的PC診斷標志物，是一種神經節苷脂，通常是由Lewis抗原的前體物質在一種唾液酸轉移酶和一種巖藻糖轉移酶的共同作用下形成。Lewis抗原包括Le-a和Le-b，這兩者是由基因Le所調控，只有當個體同位基因中有一者為Le(+)時，方可表達CA19-9[13]，若患者兩同位基因型為雙隱Le(-)Le(-)，則即使患有典型胰腺惡性腫瘤，也不會檢測到CA19-9的升高，不同基因型中，Le(+)Le(+)型CA19-9升高最為明顯，Le(+)Le(-)型由于前體物質相對不足，血清中 CA19-9 的水平則相對較低。人群中約10%的PC患者Lewis抗原陰性，CA19-9不升高，但如若個體局部的惡性腫瘤出現了體細胞突變，相關的酶活性和功能出現了變化，腫瘤細胞中Le基因重新被激活，又可大量合成CA19-9，故單純檢測CA19-9并不能最大程度檢出PC患者，此時需結合其他腫瘤標志物輔助檢查，同時胰腺炎、胰腺良性病變、膽道梗阻或膽道系統感染等因素也會導致其升高[4]，因而降低了CA19-9診斷PC的特異性。CA50是一種唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，不受Le基因調控，可作為不表達CA19-9的PC患者的血清學補充，敏感性較高，但其在多種腫瘤中升高，器官的特異性較低[8]。目前發現并被報道的 PC 相關腫瘤標志物很多，單一腫瘤標志物在PC早期診斷中尚有一定局限性，因此多種腫瘤標志物的聯合應用在PC早期診斷中具有較大價值。血細胞分析是簡單易行的檢測手段，在廣大基層醫院均能開展，有報道[13]顯示，腫瘤細胞產生的PLT生成樣激素及腫瘤相關的炎癥介質可刺激PLT增高，過高的PLT能影響腫瘤的進展及患者的預后，腫瘤細胞和PLT相互作用形成PLT-腫瘤細胞復合體在腫瘤血道轉移中起重要作用[14]。與此同時，已有多項研究表明，慢性炎癥損傷在PC發生、發展、轉移中均起著重要作用[15]。PLT作為腫瘤發生發展過程中的重要媒介、PLT和PLR作為炎癥反應重要指標之一，在PC診斷中均有一定價值。

表4 以胰腺良性腫塊為對照，各指標單獨及聯合應用診斷PC的效能

圖2 以胰腺良性腫塊為對照，四項指標獨立及聯合應用診斷PC的ROC

本研究結果顯示PC組血清CA19-9、CA50水平及PLT、PLR均高于腫塊組及對照組，腫塊組CA50水平高于對照組。CA50作為腫瘤標志物不僅可在胰腺癌、結直腸癌、肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中升高，同時也受炎癥影響，在慢性萎縮性胃炎、慢性胰腺炎、結腸炎甚至肺炎的部分患者也可檢測到CA50的升高，這進一步驗證了單種腫瘤標志物確診某一種腫瘤是有所欠缺的，需聯合多種指標檢測進行腫瘤的診斷，同時由于炎癥是導致腫瘤發生的重要因素，在臨床上若檢測出胰腺炎性腫塊患者CA50升高，應建議患者密切隨訪，若CA50持續或短期內大幅度升高需警惕胰腺惡性腫瘤的發生，這與Lei等[16，17]的研究一致。此外我們還對比了不同分化程度PC患者的上述指標水平，結果顯示血清CA19-9、CA50在低、中分化腫瘤中差異具有統計學意義，這可能與二者在分化較差的腫瘤細胞中合成更多有關[13]，但血清CA19-9與CA50在高分化PC中、PLT與PLR在PC各種分化程度中的差異均無統計學意義。盡管已有多項研究表明，PLT在腫瘤微血管內聚集和脫顆粒，并釋放血小板衍生生長因子、轉化生長因子等，可刺激胰腺癌細胞生長、分化，同時分化程度越低的腫瘤細胞，理論上合成的腫瘤相關蛋白越高[18，19]，但細胞分化、合成蛋白的過程均涉及基因調控，基因表達時間、空間差異性、差異調控下新合成的特異性蛋白質、不同細胞表面抗原，以及異常細胞周期、信號傳導通路等多種復雜因素[20]，單純以腫瘤標志物及PLT為依據進行分化程度的推測可能效果欠佳，當然亦可能由于本研究樣本量較小，統計結果存在誤差。

本研究顯示，在以對照組作為參照時，血清CA19-9、CA50作為獨立指標均顯示較高的敏感性及特異性，而PLT、PLR表現欠佳，未顯示較高的診斷效能，當CA19-9聯合CA50或CA19-9、CA50、PLT、PLR四項指標聯合應用時則同樣表現對PC診斷效能的提高，CA19-9、CA50、PLT、PLR、CA19-9聯合CA50、四項指標聯合應用的ROC線下面積分別為0.928、0.932、0.719、0.847、0.934、0.973。值得注意的是，CA19-9聯合CA50和CA19-9、CA50單一指標檢測對比ROC下面積接近，敏感性及特異性均較高，提示若不考慮聯用PLT指標，在人群中進行PC篩查時，選擇CA19-9聯合CA50檢測與選擇CA19-9、CA50單一指標效果相近，但若不考慮公共衛生投入，選擇四項指標同時檢測會有最高的診斷效能。而在胰腺炎性腫塊、胰腺假性囊腫等胰腺良性占位性病變作為對照時，四項指標聯合應用較單一指標有更高的診斷效能，CA19-9、CA50、PLT、PLR、CA19-9聯合CA50、四項指標聯合應用的ROC線下面積分別為0.871、0.862、0.695、0.727、0.871、0.88。即血清CA19-9、CA50與PLT、PLR聯合應用對PC有較高的診斷效能，提示若影像學已發現胰腺有占位性病變，四項指標聯合檢測能最大程度預測占位病變的良惡性，做到減少漏診、誤診，盡可能在早期發現PC，提高治愈率。

綜上所述，血清CA19-9、CA50作為診斷PC的腫瘤標志物，盡管單一指標診斷效能優于PLT、PLR，但聯用以上四種指標均優于單一指標檢測效能，因此建議，將血清CA19-9、CA50及PLT、PLR聯合應用診斷PC。