布地奈德聯合噻托溴銨治療對ACOS患者肺功能、免疫功能和炎性因子的影響

劉 莉，張紅梅，韓 雪，陳國強，王志華

(邯鄲市第一醫院急診科，河北邯鄲 056001)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的以氣道炎癥和氣流受限為特征的慢性疾病。哮喘的典型特征是可逆性氣流受限，而COPD的特征主要是不可逆的氣流受限[1]。然而，這兩種疾病之間可能存在重疊，同時具備哮喘和COPD的特征時，可界定為哮喘-COPD重疊綜合征(ACOS)[2]。ACOS發病人群以老年人為主，其發病機制可能與機體免疫功能降低后患者肺部感染風險增加繼發肺功能下降有關,而支氣管哮喘及COPD均可激發全身炎性反應，進一步加重ACOS患者病情[3]。研究表明，近四分之一的COPD患者存在哮喘史，與單純哮喘或COPD患者相比，ACOS患者的生活質量更差、肺功能下降更快、病死率更高，使用的醫療資源更多[4]。目前，ACOS的定義尚不完善，主要診斷標準包括支氣管擴張試驗陽性[第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加≥15%或≥400 mL]，痰液中嗜酸性粒細胞增多和哮喘病史；次要標準包括兩次或多次總IgE升高、個體特應性病史和支氣管擴張試驗陽性(FEV1增加≥12%或≥200 mL)[5]。臨床用藥尚未達成共識，大多是采用糖皮質激素、β2腎上腺受體激動劑及抗膽堿能藥物等治療[6]。布地奈德是一種糖皮質激素，可改善患者肺功能緩解臨床癥狀，大劑量下具有良好的局部抗炎作用；噻托溴銨是一種支氣管擴張劑，促進呼吸功能恢復，適用于COPD的維持治療。為進一步探討ACOS的治療方法，本研究觀察了布地奈德聯合噻托溴銨對ACOS患者肺功能、免疫功能和炎性因子的影響，旨在為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2015年6月至2018年6月間河北省邯鄲市第一醫院收治的ACOS患者132例納入研究。采用隨機數表法將納入研究者分為研究組和對照組，各66例。研究組中男38例、女28例，年齡38～75歲，平均(55.79±11.76)歲，病程3～8年，平均(5.38±7.63)年，有吸煙史的42例；臨床癥狀：咳痰32例，呼吸困難41例，喘息29例，胸悶28例；合并癥：氣胸36例，支氣管擴張29例，呼吸衰竭14例；存在哮喘家族史18例。對照組中男39例，女27例，年齡39～78歲，平均(56.02±12.12)歲，病程3～9年，平均(5.47±7.74)年，吸煙史44例；臨床癥狀：咳痰34例，呼吸困難42例，喘息33例，胸悶31例；合并癥：氣胸34例，支氣管擴張26例，呼吸衰竭16例；有哮喘家族史16例。本研究經患者知情同意并簽署知情同意書，得到本院倫理委員會核準后進行。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2納入標準與排除標準 納入標準：(1)符合2014年全球倡議(GINA)和GOLD科學委員會聯合制定的ACOS診斷標準[7]；(2)入院前1月內未接受全身糖皮質激素及可能影響本研究結果的藥物治療者；(3)對本研究所用藥物無過敏；(4)同時具有哮喘和COPD癥狀者；(5)認知功能正常可配合研究者。排除標準：(1)合并肺部、呼吸道感染性疾病者；(2)合并其他臟器器質性病變者；(3)合并免疫系統、血液系統疾病者；(4)存在肺功能檢查禁忌證者；(5)哺乳或妊娠期婦女；(6)合并惡性腫瘤者。

1.3儀器與試劑 (1)Masterscreen型肺功能測試儀購自德國CareFusion公司；(2)DD-5M型號醫用離心機購自湖南邁克爾實驗儀器有限公司；(3)Attune NxT流式細胞儀購自賽默飛世爾科技(中國)有限公司。

1.4方法

1.4.1治療方法 兩組患者入院后均給予減少運動負荷、止咳平喘、吸氧、抗感染及機械輔助呼吸等常規治療。然后對照組給予布地奈德粉劑(生產廠家：瑞典AstraZeneca AB公司，規格：0.1 mg×200吸/支，批號：20150522)吸入治療，1吸/次，2次/天。研究組在對照組的基礎上加用噻托溴銨干粉霧劑(生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：18 μg×10粒/盒，批號：20150428)吸入治療，1粒/次，1次/天，4周為1療程，兩組患者均治療3個療程。治療過程中依據患者臨床癥狀、病情危險程度給予相應的對癥治療。

1.4.2檢測方法 兩組患者治療前后均進行如下指標檢測：(1)肺功能測試儀測定兩組患者的肺通氣及肺容量指標，包括FEV1、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)、吸氣分數(IC/TLC)、殘氣量/肺總量(RV/TLC)、峰值流速(PEF)及呼出氣一氧化氮(FeNO)；(2)于入院第2天清晨空腹靜脈采血5 mL，分2份，醫用離心機3 000 r/min離心10 min后，收集血清置于-20 ℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定白細胞介素17(IL-17)、白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司(批號：20150218、20170623)，速率散射比濁法測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，免疫熒光法測定IgE水平，自賽默飛世爾科技(中國)有限公司(批號20150523、2017817)；(3)采用流式細胞儀測定患者的Th1、Th2細胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細胞百分比、CD4+/CD8+比值；(4)治療前后采用哮喘控制測試(ACT量表)、COPD自我評估測試問卷(CAT)進行評分，統計治療期間的急性加重頻次和不良反應。所有檢驗操作嚴格按照試劑盒及儀器說明書進行操作。

1.5判定標準 療效判定標準[8]，顯效：治療后患者臨床癥狀、肺功能顯著改善，哮喘連續1周未發作；好轉：治療后患者臨床癥狀得到控制，肺功能明顯改善，1周內哮喘發作次數減少50%以上；無效：患者臨床癥狀、體征、肺功能無改善或病情惡化。有效率=顯效率+好轉率。

1.6統計學處理 本研究采用SPSS22.0軟件進行數據分析。肺功能指標、免疫功能指標、炎性因子指標以及ACT、CAT評分和急性發作/加重頻次等計量資料的比較采用t檢驗或配對t檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗；等級資料的組間比較采用秩和檢驗；均為雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組ACOS患者療效比較 研究組有效率為92.42%，高于對照組的77.27%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組ACOS患者療效的比較

2.2兩組患者治療前后的肺功能指標的比較 治療前兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、IC/TLC、RV/TLC、PEF及FeNO比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、IC/TLC及PEF均明顯升高且研究組高于對照組，而RV/TLC、FeNO明顯降低且研究組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3兩組患者治療前后免疫功能指標比較 治療前，兩組患者的Th1、Th2細胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細胞百分比、CD4+/CD8+比值及IgE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的Th1、Th2細胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細胞百分比、CD4+/CD8+比值均明顯升高，而且研究組高于對照組，IgE水平明顯降低且研究組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的IL-17、Hs-CRP、IL-4、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的IL-17、Hs-CRP、IL-4、IL-6及TNF-α水平均明顯降低且研究組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

2.5兩組患者治療前后ACT、CAT評分及急性發作/加重頻次比較 治療前，兩組患者的ACT、CAT評分及急性發作/加重頻次比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的ACT評分均明顯升高，CAT評分及急性發作/加重頻次均明顯降低且研究組ACT評分高于對照組，CAT評分及急性發作/加重頻次低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表6。

2.6兩組患者治療后的不良反應發生情況比較 研究組治療期間發生口干2例、心悸2例、排尿困難2例、口腔假絲酵母菌感染3例，總發生率為13.64%(9/66)；對照組治療期間發生口干2例、心悸1例、排尿困難1例、口腔假絲酵母菌感染1例，總發生率7.58%(5/66)。均未處理就自行好轉。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.278，P=0.258)。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標的比較

表4 兩組患者治療前后的免疫功能指標比較

表5 兩組患者治療前后的炎性因子各指標比較

表6 兩組患者治療前后的ACT、CAT評分及急性發作/加重頻次比較

3 討 論

ACOS在阻塞性氣道疾病患者中很常見，特別是在老年人群中，并且其患病率隨著年齡的增長而持續增加[9]。據研究統計，50歲以上的阻塞性氣道疾病患者中，約65%為ACOS患者，19%為單純COPD患者，16%為單純哮喘患者[10-11]。ACOS兼有哮喘和COPD的相關癥狀，而且均以持續性氣流受限為主要特征慢性氣道炎性病變，其發病機制復雜，是遺傳、基因和環境等多因素相互作用的結果。哮喘和COPD均存在不同程度的氣道重塑、呼吸困難、肺功能下降及支氣管痙攣等癥狀，部分患者也具有氣道高反應性和可逆性氣流受限。既往研究表明，哮喘和COPD均可激發機體氧化應激[12]，白細胞活化及免疫功能紊亂，繼而出現全身炎性反應，炎性因子的大量釋放可導致ACOS病情加重。

ACOS與哮喘、COPD的治療比較，病情更重、預后更差，消耗的醫療資源也更多，其臨床治療方法尚未統一，治療方案的制訂通常綜合了現行的哮喘和COPD治療指南。糖皮質激素是臨床治療持續性氣道炎性反應的一線藥物，其局部抗炎效果顯著，不良反應輕微，在哮喘和COPD的治療過程中被廣泛應用。研究也證實，吸入糖皮質激素可有效降低哮喘和COPD患者的氣道高反應性，延緩氣道重塑，抑制炎性反應，提高肺功能及減少急性發作頻次[13-14]。但單純使用糖皮質激素類藥物效果欠佳，且大劑量使用糖皮質激素會導致不良反應增加，患者不耐受，因此需要聯合用藥以提高療效和減少不良反應。

布地奈德為糖皮質激素的一種，可作用于氣道炎性反應的多個環節中，抑制炎性因子的分泌合成，降低機體炎性反應，從而改善支氣管黏膜上皮細胞功能，延緩氣道重塑，進而改善患者肺功能。噻托溴銨為季銨衍生物，是一種特異性長效抗膽堿藥，對毒蕈堿受體具有較高親和力，可特異性作用于M1、M3受體，能長時間、持久地擴張支氣管，改善肺功能，不良反應相對較小。在臨床試驗和動物實驗中均發現，噻托溴銨可顯著提高哮喘的治療效果[15-17]。本研究采用布地奈德聯合噻托溴銨治療ACOS患者，通過多靶點、多途徑給藥，結果顯示治療后研究組的FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、IC/TLC及PEF均高于對照組，而RV/TLC、FeNO低于對照組，炎性因子(包括IL-17、Hs-CRP、IL-4、IL-6及TNF-α)水平均低于對照組。這提示，布地奈德聯合噻托溴銨可明顯改善患者的肺功能，降低機體炎性因子水平，效果優于對照組,與相關研究結果一致[18-19]。炎性反應在ACOS患者疾病的發生、發展中起著重要作用，而T淋巴細胞亞群在氣道炎性反應中作用明顯，T淋巴細胞亞群失衡是哮喘的重要發病機制之一[20]。本研究中發現，治療后研究的Th1、Th2細胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，而IgE低于對照組，ACT評分高于對照組，CAT評分及急性發作/加重頻次低于對照組。這提示，布地奈德聯合噻托溴銨可顯著改善患者的免疫功能，減輕患者臨床癥狀和急性發作頻次，提高患者生活質量。此外，研究的臨床療效顯著高于對照組，而不良反應發生情況兩組間比較無明顯差異。這提示，布地奈德聯合噻托溴銨治療ACOS患者在提高療效的同時并未明顯增加不良反應。

4 結 論

布地奈德聯合噻托溴銨治療ACOS患者安全有效，可明顯緩解患者臨床癥狀、改善肺功能，提高患者免疫功能，降低炎性因子水平。