HBV陰性與陽性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床特征分析

王保峰，胡紅霞

(河南省省立醫院檢驗科，河南鄭州 453000)

淋巴瘤是起源于淋巴結和其他淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中NHL較為常見且危害更大。我國屬于乙型肝炎病毒(HBV)的中高流行區，多數的研究顯示NHL患者的HBV感染率明顯高于一般人群，可能與NHL患者免疫功能異常及病毒清除障礙有關。有研究報道HBV陽性NHL患者較HBV陰性者更易發生肝功能損傷及化療后HBV再激活[1]。筆者對近2年來于本院治療的285例NHL患者的臨床特征進行回顧性分析，旨在提高對該疾病的認識，為臨床提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年2月至2018年2月于本院治療的285例NHL患者，所有患者均經過病理學組織活檢確診，且均為初治。選取同期除肝癌患者外的其他患者796例作為對照組。本研究獲得患者知情同意，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1收集患者臨床資料 包括患者性別、發病年齡、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、肝功能、肝(或脾)腫大情況、腫瘤細胞的病理分型(B或T細胞型)、有無B癥狀(發熱、盜汗、體質量減輕)、美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分。根據Ann Arbor分期標準將NHL分為Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ期。根據淋巴瘤國際預后指數(IPI)將所有患者根據年齡、結外受累部位、血清LDH水平、分期及體能5項不良預后因素進行危險度分層，0～2分為中低危組，3～5分為中高危組。

1.2.2HBV檢測 所有患者均采用ELISA檢測“乙肝五項”，包括表面抗原(HBsAg)、表面抗體(HBsAb)、e抗原(HBeAg)、e抗體(HBeAb)、核心抗體(HBcAb)，NHL患者均采用熒光定量PCR方法檢測HBV-DNA。化療后HBV再激活的評判標準如下。(1)HBsAg陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活，①血清HBV DNA由不可測變為可測或超過基線水平10倍；②HBeAg陰性患者血清HBeAg轉陽。(2)HBsAg陰性而HBcAb陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBsAg轉陽；②血清HBV DNA由不可測變為可測。

1.2.3BCL-2、Ki-67蛋白的檢測 BCL-2、Ki-67蛋白的檢測采用活檢標本免疫組織化學法，顯微鏡下觀察著色情況。BCL-2定位于細胞質，陽性定義為≥50%，Ki-67定位于細胞質，陽性率≥75%為高表達。

1.2.4治療 NHL的治療使用CHOP(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案或R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)方案化療，均為標準劑量，療程6～8個月。化療效果不理想患者加用依托泊苷，或改用DHAP方案繼續化療。T淋巴母細胞性淋巴瘤患者使用Hyper-CVAD方案化療4個療程。

1.2.5隨訪 通過電話或病例查詢方式進行隨訪，隨訪至2018年2月，在治療結束后進行療效評估，按WHO標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和疾病進展(PD)，總生存率的統計時間是從確診之日起至隨訪截止日。

1.3統計學處理 應用統計學軟件SPSS21.0進行統計學分析，計數資料的比較及單因素生存分析采用行列表χ2檢驗，用例數和百分比表示；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1NHL患者與其他患者HBV感染情況的比較 285例NHL患者HBV-DNA檢出率為18.9%，略高于HBsAg檢出率，說明少數患者存在隱匿性HBV感染。285例NHL患者HBsAg和HBcAb陽性率分別為17.9%(51/285)和34.4%(98/285)，均高于其他患者；HBsAb陽性率為47.3%(98/285)，低于其他患者，見表1。

表1 NHL患者與其他患者HBV感染率的比較(n)

2.2一般臨床特征分析 HBV陽性組與陰性組NHL比較，B細胞型感染率高(P=0.038)，HBV陽性組肝功能異常、LDH水平升高、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分中高危、ECOG評分≥2分、化療后HBV再激活的發生率均高于HBV陰性組，兩組患者性別、發病年齡、肝(或脾)腫大、有無B癥狀之間的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 HBV陽性與陰性NHL患者的臨床特征[ n(%)]

續表2 HBV陽性與陰性NHL患者的臨床特征[ n(%)]

注：獲得緩解包括CR和PR的患者；未緩解包括SD和PD的患者；肝功能異常為血清TBIL≥34.2 mol/L或AST/ALT大于或等于正常高限2倍；LDH>271 U/L為血清LDH升高；B癥狀包括發熱、盜汗、體質量減輕。

2.3BCL-2蛋白、Ki-67蛋白的表達情況 285例NHL患者BCL-2蛋白表達率57.9%(165/285)，Ki-67蛋白高表達者占34.7%(99/285)。HBV陽性組BCL-2蛋白表達占60.8%(31/51)，高于HBV陰性組的38.9%(91/234，χ2=8.200，P=0.004)。HBV陽性組Ki-67蛋白高表達者占37.3%(19/51)，陰性組占34.2%(80/234)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.174，P=0.677)。

2.4NHL患者生存及預后因素分析 HBV陽性組29例(56.9%)獲CR，9例(17.6%)獲PR，6例(11.8%)為SD，7例(13.7%)為PD，HBV陰性組164例(70.1%)獲CR，44例(18.8%)獲PR，14例(6.0%)為SD，12例(5.1%)為PD，兩組治療總緩解率(CR+PR)之間的差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。對影響285例NHL患者總生存率率的單因素分析結果顯示年齡≥60歲、HBV陽性、化療后HBV再激活、肝功能異常、血清LDH升高、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分中高危、ECOG評分≥2分以及BCL-2蛋白高表達是不利因素(均P<0.05)，而獲得緩解是有利因素。見表3。

表3 影響285例NHL患者總生存率的單因素分析結果

續表3 影響285例NHL患者總生存率的單因素分析結果

注：BCL-2陽性為陽性率≥50%；Ki-67高表達為陽性率≥75%。

3 討 論

NHL占惡性淋巴瘤的85%～90%，且發病率呈逐年遞增趨勢，NHL發病的機制可能與免疫功能異常、理化因素、病毒、細菌感染有關。近年來HBV作為惡性淋巴瘤的可能誘因越來越引起人們的重視 ，有研究顯示，HBV感染使NHL的發病風險增加2～3倍[1]。HBV是一種具有明顯嗜肝細胞、嗜淋巴細胞特性的DNA病毒，可通過免疫抵抗能力的減弱造成人類持續和慢性感染[2]。研究表明NHL患者中HBV感染率均高于實體瘤患者和一般人群[3]， 且B細胞型NHL的發生與HBV感染具有更強的關聯性[4-6]。中國臺灣的一項研究數據顯示，HBV感染者患NHL的風險更大，尤其是CD20+侵襲性淋巴瘤，但通過HBV疫苗接種降低感染率，可以預防流行地區青少年NHL的發展[7]。ENGELS等[8]對韓國血液惡性腫瘤患者患者隨訪了14年，發現HBsAg陽性者患NHL的風險增加，慢性HBV感染促進淋巴瘤形成，但HBsAg陽性與濾泡或T細胞型NHL、HL、多發性骨髓瘤及各種白血病無關。本研究285例NHL患者HBsAg、HBcAb陽性率均高于其他患者，HBsAb陽性率低于其他患者，且HBV陽性組與陰性組NHL比較，B細胞型感染率較高，說明HBV感染更傾向于發生在B細胞型NHL患者，且易發生肝損傷，符合文獻報道。

已證實HBV是急慢性、急性重型肝炎發生的主要病因，慢性HBV感染可導致肝硬化和肝癌。HBV感染也可促進NHL患者肝功能損傷，與NHL的預后相關[9-10]，以往有研究顯示HBV陽性NHL患者臨床分期較晚，預后較差[11]，本文數據顯示，HBV陽性組肝功能異常、LDH水平高、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分中高危發生率均高于HBV陰性組，且HBV感染與NHL患者總生存率具有顯著相關性，說明HBV陽性NHL患者分期較晚、預后差。

HBV再激活即HBsAg由不可測變為可測，或HBV DNA由低水平復制進展為高水平復制，其發生機制尚不十分確定，目前多考慮免疫抑制劑及化療藥物導致的機體對HBV免疫控制破壞進而產生的病毒復制。本文數據顯示HBV陽性NHL患者化療后HBV再激活的發生率高于HBV陰性組。HBV再激活的發生意味著針對淋巴瘤的有效治療延遲或中斷，輕者引起無癥狀肝臟損傷，重者引起肝衰竭，增加腫瘤病死率，嚴重影響患者生存及預后，應引起高度重視[12]。本文數據進一步顯示化療后HBV再激活是影響NHL患者預后的不利因素，因此，在淋巴瘤患者化療或長期、大量應用免疫抑制劑治療時，應密切監測其HBsAg或HBV DNA，及時采取抗病毒治療。

BCL-2蛋白是一種關鍵的凋亡調節因子，大量資料顯示，BCL-2蛋白高表達可能與NHL分期晚以及生存期短有關，提示預后不良。有研究顯示HBV陽性NHL患者BCL-2表達量明顯高于HBV陰性的患者[13]。本文的統計結果顯示HBV陽性組BCL-2蛋白高表達的患者高于HBV陰性組，單因素分析結果顯示BCL-2表達是影響NHL患者總生存率的不利因素，支持文獻報道，具體機制目前尚不十分清楚，提示HBV感染影響NHL的發展和預后可能和BCL-2相關。Ki-67蛋白高表達與腫瘤高惡性程度、侵襲性密切相關，有統計結果顯示中高惡性組NHL患者Ki-67蛋白的表達高于低惡性組NHL，預后較差[14]。美國西南腫瘤協作組將Ki-67作為判斷NHL預后的指標[15]，本課題組試圖尋找二者的關聯性，但在本次研究中HBV陽性與陰性組NHL Ki-67蛋白表達之間的差異無統計學意義，HBV的感染可能與Ki-67的表達無明顯相關性。

4 結 論

HBV感染可能與NHL的發生和發展有一定的相關性，NHL患者初診及治療過程中監測乙肝五項和HBV DNA可幫助判斷預后及預防化療后HBV再激活的發生。