評價胸腔積液IP-10檢測用于結核性胸膜炎診斷準確性的meta分析

張 蕾，胡志德，韓艷秋

(內蒙古醫科大學附屬醫院檢驗科，內蒙古呼和浩特 010050)

結核已經成為嚴重威脅人類健康的公共衛生問題，其致病菌為結核分枝桿菌。除了可以引起肺部感染以外，結核分枝桿菌還可以引起肺外感染，如結核性胸膜炎、脊柱結核、腎結核等。在所有的肺外感染中，尤以結核性胸膜炎最為常見。胸腔積液是結核性胸膜炎患者最常見的體征，也是導致患者就診的主要原因。但是胸腔積液這一體征對于結核性胸膜炎來說并不特異，已知多種疾病可以引起胸腔積液，包括心力衰竭、惡性腫瘤和肺炎等[1]。因此，在因不明原因的胸腔積液而就診的患者中，快速、準確地診斷結核性胸膜炎極為關鍵。

傳統的結核性胸膜炎診斷手段包括痰或胸腔積液涂片的抗酸染色、結核分枝桿菌培養、胸腔鏡下取胸膜組織活檢、PCR檢測結核分枝桿菌DNA等[2]。但是這些診斷手段都或多或少存在一些缺陷，如抗酸染色雖然特異度高達100%，但靈敏度不足30%；結核分枝桿菌培養靈敏度同樣不理想且培養周期較長，可能會延誤病情；組織活檢屬于有創檢查，而且其準確性在很大程度上受操作者臨床經驗的影響[3]；結核分枝桿菌DNA檢測雖然特異度高，但是靈敏度不甚理想[4]。相比之下，胸腔積液生化標志物檢測具有廉價、快速、客觀、微創等優勢，因此，是極具潛質的結核性胸膜炎診斷手段[5]。

干擾素誘導蛋白10(IP-10)，又稱C-X-C類趨化因子10，是一類主要產生于單核細胞及其他免疫細胞的趨化因子，可以趨化高表達C-X-C趨化因子受體3(CXCR3)的細胞至感染部位，發動針對病原菌的免疫反應[6]。既往的研究表明結核性胸膜炎患者胸腔積液中的IP-10水平明顯高于惡性腫瘤、心力衰竭和肺炎等患者，因此，其對結核性胸膜炎的診斷具有一定的價值[7]。到目前為止，陸續有一些研究評價了IP-10診斷結核性胸膜炎的價值，但已有的研究結果并不完全一致，有必要展開一次meta分析，對已有的研究進行評價和合并，建立IP-10診斷結核性胸腔積液的循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1文獻檢索與納入排除標準 本研究檢索的數據庫為PubMed，最后一次檢索時間為2019年6月1日。檢索式為：(“pleural effusion” OR pleurisy OR pleuritis) AND (“protein of 10 kDa” OR IP-10 OR “CXCL10 protein,human”[nm] OR “Chemokine CXCL10”[nm] OR “C-X-C motif chemokine 10” OR “CXC 10”)。文獻檢索過程對語種無限制。本次meta分析的納入標準為探討胸腔積液中IP-10診斷結核性胸膜炎的研究。排除標準：綜述、病例報道、動物實驗、因信息提供不足而無法構建四格表的研究。

1.2文獻篩選、質量評價與數據提取 兩名系統評價員獨立地進行文獻篩選。文獻篩選流程共分為兩輪：在第一輪篩選中，系統評價員通過閱讀摘要和題目，排除明顯與本次meta分析不相關的研究；在第二輪篩選中，系統評價員通過閱讀全文的方式判斷文獻是否可以進入meta分析。文獻篩選過程中遇有分歧時通過閱讀全文和商量的方式解決。

對于進入本次meta分析的研究，兩名系統評價員獨立地從研究論文中提取出如下數據：第一作者姓名、發表年度、病例來源、樣本量、對照組疾病譜及各種疾病的樣本量、結核性胸膜炎的診斷金標準、IP-10檢測方法、IP-10診斷結核性胸膜炎的靈敏度、特異度、受試者工作特征(ROC)曲線下面積等數據。數據提取完成后，根據靈敏度、特異度、疾病組和對照組的樣本量，計算出每個研究的真陽性、假陰性、真陰性、假陽性例數，用于構建診斷準確性試驗的四格表及meta分析。本研究采用修訂的診斷準確性試驗質量評價工具(QUADAS-2)對納入研究的質量進行評價[8]。數據提取和質量評價過程中的分析通過商量和交由第3名系統評價員獨立裁決的方式解決。

1.3統計學處理 采用雙變量模型和綜合層次模型對納入研究的靈敏度和特異度進行合并[9]，以I2來反映異質性的大小，以Egger檢驗判斷已有的研究是否存在發表偏倚[10]。通過匯總的受試者工作特征(sROC)曲線下面積(AUC)來反映診斷手段的準確性[11]。所有的統計學處理均在Stata12.0中進行，所用的命令為metandi和midas。

2 結 果

2.1納入研究的概況 共在PubMed中檢索到31篇文獻，經過進一步篩查后，共有9篇文獻進入本次meta分析[12-20]。這些研究的特征見表1。第一項評價IP-10的研究是由日本學者開展的，發表于2005年[12]。隨后，印度[13-14]、岡比亞[15]、中國[16,18-19]、波蘭[17]和巴西[20]學者相繼對IP-10的診斷性能進行了評價。這些研究均為前瞻性設計的研究，樣本量的分布為27～203例，匯總后的樣本量為727例，其中結核性胸膜炎310例，非結核性胸膜炎例417例。研究的對照組包括了惡性腫瘤、漏出液、肺炎、系統性紅斑狼瘡和乳糜胸等疾病的患者。IP-10的檢測方法包括ELISA[12-14,16-17,20]、細胞因子微球試劑盒[15]、流式細胞小球微陣列技術[19]和Luminex液相芯片[18]。

2.2納入研究中IP-10的診斷性能和質量評價 納入研究中IP-10的診斷性能見表2。IP-10診斷結核性胸膜炎的ROC曲線下面積分布為0.81～0.97，診斷臨界值分布為0.04～36.69 ng/mL，靈敏度分布為0.73～1.00，特異度分布為0.78～0.97。納入研究的質量評價結果見表3。已有的研究有4項研究存在病例選擇偏倚，4項研究將研究人群局限為以淋巴細胞滲出為主的胸腔積液患者[12,15,18-19]。在選擇IP-10診斷胸腔積液的界點時，有兩項研究是基于最大約登指數，因此，這兩項研究的待評價試驗模塊被評價為高風險[12,18]。所有的研究在金標準的實施方面遵循了診斷準確性試驗的原則，偏倚風險較低。由于所有研究均未說明對照組是否接受了金標準檢查(即部分證實偏倚)，因此，被標記為高風險。此外，在4項研究中，并不是所有的研究對象都進入了最終的分析[12,14,17,20]。由于所有的研究都不是嚴格遵照診斷準確性試驗報告規范(STARD)進行撰寫的[21]，無法從論文中獲取部分試驗設計相關的信息，有部分模塊的偏倚風險被標為未知。

表1 納入研究的概況

續表1 納入研究的概況

注：a表示該項下括號內數字為例數。

表2 納入研究中IP-10的診斷性能

表3 納入研究的質量評價結果

2.3meta分析結果 9項研究合并后的靈敏度和特異度為0.83(95%CI：0.78～0.87)和0.86(95%CI：0.81～0.91)，陽性似然比為6.1(95%CI：4.2～8.9)，陰性似然比為0.20(95%CI：0.14～0.27)，診斷比數比為31(95%CI：17～57)。IP-10的sROC圖見圖1，其曲線下面積為0.91(95%CI：0.88～0.93)。

圖1 IP-10的sROC圖

2.4亞組分析 在已有的9項研究中，5項采用了來自R&D公司的ELISA試劑盒，所以本課題組對此進行了亞組分析，見表4。總體而言，基于R&D公司的ELISA試劑盒的研究得到的靈敏度、特異度、陽性似然比、診斷比數比和曲線下面積均高于采用其他試劑盒的研究。

表4 基于IP-10檢測方法的亞組分析結果

2.5發表偏倚分析 納入研究的漏斗圖見圖2，經過Egger檢驗后發現已有的研究之間不存在發表偏倚(P=0.65)。

圖2 發表偏倚分析的漏斗圖

3 討 論

本研究對既往已經發表的關于IP-10診斷結核性胸膜炎的研究進行了meta分析，主要發現有：(1)到2019年6月1日為止，PubMed中共有9項研究探討了IP-10診斷結核性胸膜炎的價值，這些研究之間不存在異質性；(2)對這些研究進行合并后發現IP-10診斷結核性胸膜炎的靈敏度和特異度分別為0.83和0.86；(3)已有的研究不同程度地存在設計缺陷和報告不規范；(4)已有的研究沒有發表偏倚。

靈敏度和特異度是衡量一個診斷試驗診斷性能的兩個主要指標，二者越高，表明該診斷試驗的診斷準確性越高。本研究發現IP-10的診斷靈敏度和特異度均在0.80以上，表明二者對結核性胸膜炎具有一定的診斷價值。值得注意的是，由于靈敏度和特異度受診斷臨界值的影響，因此，不能較好地反映某一診斷試驗的總體性能[22]。sROC曲線下面積不受診斷界值的影響，剛好克服了靈敏度和特異度的不足，能較好地反映診斷手段的總體診斷性能[11,23]。本研究發現IP-10的sROC曲線下面積為0.91，也表明IP-10具有一定的診斷價值。陽性似然比和陰性似然比是反映診斷試驗在診斷和排除疾病方面的性能，一般認為陽性似然比大于10.0就足以確診疾病，陰性似然比小于0.1就足以排除疾病[24]。本研究發現IP-10的陽性似然比為6.1，陰性似然比為0.2，說明其雖然對結核性胸膜炎具有一定的診斷價值，但是其單獨使用時尚不足以作為確診或排除結核性胸膜炎的唯一依據，其臨床解釋必須結合患者的病史、體征等信息。此外，本課題組開展的亞組分析表明，如果研究是基于R&D公司的IP-10 ELISA試劑盒，得到的準確性相對較高。

本研究發現，雖然已有的研究均為前瞻性設計，但是這些研究在試驗設計和報告規范上都不同程度存在缺陷。所有研究均未嚴格按照STARD報告規范撰寫論文[21]，很多研究細節交代不清楚，如研究對象是否連續招募，IP-10的檢測是否設盲，是否所有的患者都接受了結核性胸膜炎的金標準檢查等。值得注意的是，部分研究將研究對象限定為以淋巴細胞滲出為主的胸腔積液患者。這一納入標準并不符合臨床實際，因為并不是所有的結核性胸腔積液患者都是以淋巴細胞滲出為主。此外，在同一患者中，胸腔積液可能由兩種以上的原因造成(如結核合并肺炎、肺炎合并心力衰竭等)[25]。然而，所有的研究在對研究對象進行分組時都忽略了“多種病因”的問題，這在一定程度上可能會造成研究結果偏倚。因此，將來也有必要開展更為嚴謹的研究探討IP-10對結核性胸腔積液的診斷價值。

在診斷準確性試驗研究中，陽性或結果較好的研究更容易發表在學術雜志上，造成發表偏倚，夸大診斷試驗的準確性。本次meta分析發現已有的研究之間不存在發表偏倚，表明IP-10的診斷性能并未被夸大。

4 結 論

總之，本研究發現檢測胸腔積液中的IP-10水平有助于結核性胸膜炎的診斷，但其臨床解釋應該結合病史和體征等信息。考慮到已有的研究在試驗設計和報告規范上存在不足，因此，仍然有必要開展更為嚴謹的研究對IP-10的診斷準確性進行評估。