2型糖尿病視網膜病變患者RBP4和尿mAlb/Cr比值檢測的臨床意義*

崔 翠，趙軍波，蒲衛星，尹曉玲

(河北省邯鄲市中心醫院眼科，河北邯鄲 056000)

2型糖尿病視網膜病變(DR)是一種慢性進展性眼病，是2型糖尿病(T2DM)最為常見的嚴重微血管并發癥，對患者的視力損害嚴重，甚至可能導致患者失明[1]。目前DR的發病機制尚不十分明確，臨床上對DR的診斷，常依賴于眼底熒光血管造影與眼底鏡檢查為主，其中眼底鏡檢查對合并玻璃體或白內障出血者的效果不理想，而眼底熒光血管造影需注入造影劑，限制了其應用范圍，不適用于對熒光素過敏及肝腎功能不全者，因此探尋一種新的診斷方法及指標非常重要[2-3]。視黃醇結合蛋白4(RBP4)主要由肝臟合成，通過與維生素A、甲狀腺素轉運蛋白結合成三元復合物，參與維生素A的轉運，是經典的血漿轉運蛋白，有研究表明RBP4可能通過使血管內皮細胞受損參與DR的發展[4]。尿微量清蛋白(mAlb)/肌酐(Cr)可用來反映腎臟早期病變[5]，DR與糖尿病腎病有相似的病理基礎，推測mAlb/Cr可能與DR有密切聯系，但臨床上對此研究較少。因此本文通過檢測DR患者血清RBP4、mAlb/Cr變化情況，擬探明其在DR診療中的臨床意義，以期為DR的臨床診療提供參考經驗。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年3月至2019年4月本院收治的T2DM患者183例和在本院健康體檢者66例為研究對象。研究經本院倫理委員會審核批準。納入標準：(1)符合世界衛生組織發布的糖尿病診斷及分型標準的T2DM診斷標準[6]；(2)病歷資料完整；(3)簽署知情同意書，表示愿意配合本研究。排除標準：(1)伴有肝腎疾病及肝腎功能不全、血液系統疾病、感染性疾病、高血壓、惡性腫瘤者；(2)伴有糖尿病急性并發癥者；(3)近期服用過非甾體類抗炎藥物及糖皮質激素者；(4)合并慢性疾病及心血管疾病者。根據中華醫學會眼科分會的DR分期標準[7]，以眼底鏡檢查和眼底熒光血管造影檢查為依據進行分組，將無DR的79例單純T2DM患者歸為NDR組，非增生性DR患者61例歸為NPDR組，增生性DR患者43例歸為PDR組，健康體檢者66例為對照組。NDR組：男41例，女38例；年齡32～79歲，平均(57.34±8.73)歲。NPDR組男30例，女31例；年齡29～80歲，平均(58.24±7.62)歲。PDR組：男23例，女20例；年齡30～78歲，平均(58.17±9.44)歲。對照組：男35例，女31例；年齡26～80歲，平均(56.76±9.57)歲。各組性別、年齡比較無差異(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1標本采集 采集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL及餐后2 h靜脈血2 mL，在玻璃管中室溫凝集約30 min后，在3 000 r/min下離心15 min，有效離心半徑10 cm，留取血清用于檢測各生化指標；連續收集受試者3 d晨尿樣本，用于檢測mAlb水平。

1.2.2臨床指標檢測 測量受試者身高、體質量，計算體質量指數(BMI)；測量各組受試者腰圍、臀圍，計算腰臀比(WHR)；記錄各組糖尿病病程；采用標準血壓計測量受試者左臂血壓，記錄收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.3血清指標檢測 采用HITACHI(日立)7600 P自動生化分析儀(日本東曹株式會社)檢測各組受試者空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，TG、TC采用酶偶聯比色法測定，HDL-C、LDL-C采用直接法測定；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用TOSOH HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀(日本東曹株式會社)，用高效液相色譜法進行測定。mAlb和C反應蛋白(CRP)：采用美國Beckman-Coulter公司的IMMAGE 800特種蛋白分析儀及配套試劑盒測定，檢測中嚴格按照試劑盒說明進行操作。Cr：采用瑞士Roche公司的Modular DP模塊全自動生化分析儀及配套試劑盒進行檢查，嚴格按照儀器標準操作規程及試劑盒說明進行。RBP4：采用乳膠免疫比濁法進行測定，嚴格按照試劑盒(上海康朗生物科技有限公司)說明進行操作。

1.3危險因素分析 以是否發生DR為因變量(發生為1，未發生為0)，以RBP4、mAlb/Cr、FBG、2 hPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、CRP、BMI、SBP、DBP、WHR、糖尿病病程、年齡為自變量(賦值為：糖尿病病程≥10年為1，<10年為0；年齡≥55歲為1，<55歲為0；其他指標在正常值范圍的為0，異常的為1)，采用多因素logistic回歸分析DR的危險因素。

2 結 果

2.1四組臨床指標比較 BMI、WHR、SBP、DBP及糖尿病病程等臨床指標組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組BMI、WHR、SBP、DBP低于NDR組、NPDR組、PDR組(P<0.05)，說明DR患者BMI、WHR、SBP、DBP異常升高；NDR組、NPDR組、PDR組BMI、WHR、SBP、DBP比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明病情嚴重程度不同的DR患者BMI、WHR、SBP、DBP差異不明顯；NDR組糖尿病病程短于NPDR組、PDR組，NPDR組短于PDR組(P<0.05)，說明糖尿病病程越長，DR患者病情越嚴重。見表1。

2.2四組血清指標比較 DR患者血清FBG、2 hPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、CRP、RBP4、mAlb/Cr與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)；但除了FBG、2 hPG、TC、HbA1c、CRP、RBP4、mAlb/Cr比值呈規律性變化(隨著DR患者病情加重逐漸升高)外，其他指標變化無統一規律。PDR組血清FBG、2 hPG、TC、HbA1c、CRP、RBP4、mAlb/Cr比值高于NPDR組，NPDR組高于NDR組，NDR組高于對照組(P<0.05)。PDR組、NPDR組、NDR組TG、LDL-C水平高于對照組，PDR組、NPDR組高于NDR組(P<0.05)，但PDR組與NPDR組比較差異無統計學意義(P>0.05)。NPDR組、PDR組HDL-C水平低于對照組、NDR組(P<0.05)，但NDR組與對照組、NDR組與NPDR組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 四組臨床指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與NDR組比較，#P<0.05；與NPDR組比較，&P<0.05；-表示該項無數據。

表2 四組血清指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與NDR組比較，#P<0.05；與NPDR組比較，&P<0.05。

2.3相關性分析 Pearson相關性分析顯示，血清RBP4、mAlb/Cr水平與糖尿病病程、FBG、2 hPG、HbA1c、LDL-C、CRP、TC等指標呈正相關(P<0.05)，與年齡、TG、HDL-C、BMI、WHR、SBP、DBP無明顯的相關性(P>0.05)。見表3。

2.4危險因素分析 多因素logistic回歸分析顯示，糖尿病病程、HbA1c、CRP、RBP4、mAlb/Cr比值等是DR的獨立危險因素(P<0.05)，糖尿病病程越長，HbA1c、CRP、RBP4水平越高，mAlb/Cr比值越大，DR的發生風險越高，病情越嚴重。見表4。

表3 RBP4、mAlb/Cr與臨床及血清指標的相關性

表4 多因素logistic回歸分析

3 討 論

DR是T2DM的一種常見并發癥，已經成為引起糖尿病患者殘疾的第二大危險因素[8-9]。近年來隨著T2DM發病率的上升，DR的發病率也呈上升趨勢，嚴重威脅到患者健康。目前，臨床上對DR的發病機制尚未完全闡明，有研究認為其發病可能與糖尿病病程、高血糖、高血壓、血脂異常有關[10]。本研究中，與對照組比較，NDR組、NPDR組、PDR組的BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C異常升高，HDL-C降低，但NDR組、NPDR組、PDR組之間的差異不明顯，表明其水平改變僅與糖尿病有關，對鑒別是否發生DR沒有實際意義，與既往研究一致[11-12]。PDR組FBG、2 hPG、HbA1c、CRP水平高于NPDR組，NPDR組高于NDR組，NDR組高于對照組，表明DR患者存在高血糖、高炎癥狀態情況。HbA1c不易受抽血時間及是否使用胰島素的影響，可較穩定地反映患者近3個月的血糖水平[13]；CRP是慢性非特異性炎癥敏感指標，可刺激視網膜血管內皮細胞產生自由基，使細胞氧化磷酸化產生障礙，參與DR的發生與發展過程[14]。

RBP4主要由肝細胞的粗面內質網合成，廣泛分布于人體血清、腦脊液、尿液及其他體液中，主要負責結合并轉運血液中視黃醇類物質的載體蛋白。有研究[15-16]表明，血清RBP4水平與糖尿病、胰島素抵抗有密切的關系，在糖尿病大血管并發癥和糖尿病微血管病的發生、發展過程中扮演著重要作用。本研究亦表明血清RBP4水平PDR組高于NPDR組，NPDR組高于NDR組，NDR組高于對照組，表明RBP4參與了DR的發生與發展過程。DR患者血清RBP4升高的原因，可能與患者存在胰島素抵抗有關；另本研究發現RBP4水平與糖尿病病程、FBG、2 hPG、HbA1c、LDL-C、CRP、TC等指標呈正相關，推測DR患者血清RBP4升高可能與患者糖脂代謝異常有關。RBP4參與DR發生與發展的機制可能為：一方面，DR患者血清、玻璃體中一些常見的炎性因子水平會異常增高，RBP4可能通過某些促炎機制導致視網膜毛細血管功能障礙從而參與DR的發病與進展過程；另一方面，RBP4過度抑制了骨骼肌細胞和血管內皮細胞中胰島素活性，導致血管內皮細胞功能紊亂，在胰島素抵抗的狀態下，一氧化氮生成減少，導致舒張血管的功能降低。

mAlb/Cr比值是監測mAlb或尿清蛋白排泄率的一個新型敏感指標，臨床上可以替代傳統的24 h尿蛋白量，具有方便快捷、精確可靠的優勢，是臨床上常用的定性或定量診斷尿蛋白方法[17]。本研究顯示，mAlb/Cr比值PDR組高于NPDR組，NPDR組高于NDR組，NDR組高于對照組，表明DR患者mAlb/Cr比值異常改變，且改變程度與病情嚴重程度有密切關系。本研究的相關性分析表明，mAlb/Cr水平與糖尿病病程、FBG、2 hPG、HbA1c、LDL-C、CRP、TC等指標呈正相關，因此推測DR患者尿mAlb/Cr比值異常升高的原因可能是糖脂代謝紊亂、炎癥反應等多種原因共同導致的結果。本研究多因素logistic回歸分析顯示，糖尿病病程、HbA1c、CRP、RBP4、mAlb/Cr比值等是DR的獨立危險因素，本研究這一結論與既往研究[18]及臨床經驗相符。

本研究表明RBP4和mAlb/Cr比值與DR的發生與發展有關，且與DR病情嚴重程度有關，但研究未對其預測DR的具體價值進行深入探討，也未進一步分析其在診斷DR中的具體截斷值和其診斷的敏感性與特異性等。基于這些問題，后期研究將收集病例進行專題研究，將RBP4和mAlb/Cr比值對DR的臨床意義具體化，以進一步完善研究成果。

4 結 論

DR患者臨床指標及血清學指標異常改變，不同病情的DR患者臨床指標及常規血清學指標變化無規律，但是DR患者血清RBP4和mAlb/Cr比值異常升高，且升高程度與病情密切相關，臨床上通過檢測血清RBP4和mAlb/Cr比值有助于DR的診斷及病情判斷。