血清鐵調素-25水平與2型糖尿病腎病中腎功能不良進展的相關性研究*

劉岳鵬

(徐州市中心醫院中心實驗室，江蘇徐州 221000)

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發癥之一，一旦發生往往不可逆轉，最終在較短時間內進入終末期腎病，是成人慢性腎衰竭原因中最重要的單一因素[1]，病情進展到后期腎功能嚴重受損時表現為血清肌酐顯著增加[2]，患者需要腎替代療法(腎透析或者腎移植)。通過闡明糖尿病腎病發生發展的危險因素，早期發現糖尿病腎病，進而采取綜合措施干預，可以延緩糖尿病腎病的進展，提高患者的生活質量[3]。其中某些與腎臟病變密切相關的，能夠反映糖尿病腎病病情進展的因子可作為預測因子為治療評價提供依據[4]。

鐵調素是維持機體鐵穩態的調節因子，鐵調素-25是其主要活性成分，其作用是下調血清鐵水平、負性調節鐵吸收、調節鐵循環再利用以及鐵釋放等生理過程。鐵調素由肝臟合成產生以后釋放進入血液循環，最后經由腎臟排泄，因此，隨著腎臟病變的進展，鐵調素在慢性腎臟病患者體內形成不同程度蓄積，進而引起鐵代謝障礙和/或機體促紅細胞生成素(EPO)的低反應性，最終引起或加重患者貧血[5]，而貧血又通過多種可能的途徑造成糖尿病腎病的不良結局，所以血清鐵調素-25可能參與糖尿病腎病的進展，并可作為糖尿病腎病進展的預測因子。

本研究采用巢式病例對照研究設計，目的在于確定鐵調素-25是否與2型糖尿病腎病不良進展之間有相關性，為后續將其發展為一個預測2型糖尿病腎病不良進展的因子奠定基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究數據來源于徐州市中心醫院建立的“糖尿病腎病隊列”，該隊列收集了2010年以來在徐州市中心醫院住院的所有診斷為2型糖尿病腎病的患者，入院同時留取血液和尿液存儲在-80 ℃備用。從該隊列中選擇符合納入標準的患者進行數據分析。納入標準：2型糖尿病腎病患者；患者來源于徐州及周邊地區；診斷為2型糖尿病型腎病；年齡≥18歲。排除標準：接受過腎移植；終末期腎病；出現糖尿病急性并發癥及合并妊娠、痛風或腫瘤；出現急性肺部感染。本研究經本院倫理委員批準，患者均簽署書面知情同意書。共220例2型糖尿病患者的資料納入分析(個別項目多于或少于220例)，患者入院時間為2015年4月至2019年6月。以腎小球濾過率(GFR)中位數[51.8 mL/(min·1.73 m2)]為界，將患者劃分為GFR低和高水平兩組，每組例數是84例，數據部分缺失導致GFR高低分組的總例數少于納入研究人群的總例數。

1.2儀器與試劑 鐵調素-25ELISA試劑盒(德國DRG公司)、EPO ELISA試劑盒(美國Fitzgerald公司)、全自動生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)、糖化血紅蛋白分析儀DCAVantange(德國西門子)。

1.3方法 血清鐵調素-25水平和紅細胞生成素水平采用ELISA法進行測定。GFR通過CKD-EPI公式計算。性別、年齡、體質量指數(BMI)、糖尿病患病時間通過患者自述獲得或自患者病歷獲得。其余數據通過檢驗科生化分析儀器測量獲得。臨床指標的判定：高血壓判定標準為收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg；高血脂的判定標準為空腹三酰甘油水平≥150 mg/dL(1.7 mmol/L)。血清肌酐加倍定義為截至收集資料的日期為止，患者最后一次血清肌酐測量值為初次測量值的兩倍以上；開始腎替代療法定義為截至收集資料的日期為止，患者接受任何形式的透析療法；糖尿病腎病不良進展定義為患者開始腎替代療法或者血清肌酐加倍。

2 結 果

2.1患者臨床資料分析 患者年齡中位數為67.1歲，男性占51.80%(114/220)；BMI的中位數為29.6 kg/m2；糖尿病患病時間中位數為10年；血清肌酐較患者初次測量值加倍的例數為5例，占2.6%(5/190)；開始腎替代療法的例數為32例，占14.3%(32/224)；慢性腎病不良進展例數為37例，占16.7%(37/221)。以GFR中位數為界劃分為GFR低和高兩組，兩組比較，年齡、清蛋白水平、EPO水平、尿蛋白水平、開始腎替代療法的例數和慢性腎病不良進展差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 分析過程中涉及的患者一般情況、實驗室檢查和結局變量描述

續表1 分析過程中涉及的患者一般情況、實驗室檢查和結局變量描述

2.2多元Cox回歸分析血清鐵調素-25與2型糖尿病腎病不良預后之間的相關性 通過多元Cox回歸的調整模型調整其他可以影響糖尿病腎病不良預后發生率的因素后，期望揭示血清鐵調素-25與糖尿病腎病不良預后之間的相關性并確定其水平。在2型糖尿病腎病患者中，血清鐵調素-25不是糖尿病腎病不良結局的相關因素(P>0.05)。鐵調素-25若為10 ng/mL，原始模型中HR=1.17，95%CI:1.09～1.27，P=0.000 1；調整模型Ⅰ中HR=1.18,95%CI：0.97～1.45，P=0.097 8。結果變量為腎病不良進展；暴露因素為鐵調(10 ng/mL)， 調整模型Ⅰ調整了年齡、性別、BMI、糖尿病患病時間、高血壓、高血脂、糖化血紅蛋白、清蛋白、C反應蛋白、紅細胞生成素、鐵蛋白和尿蛋白。

2.3GFR、血清鐵調素-25與2型糖尿病腎病不良進展的相關性 為了進一步闡述GFR在血清鐵調素-25與2型糖尿病腎病不良進展之間相關性中的作用，在GFR高、低兩個亞組中考察血清鐵調素-25在其中預測糖尿病腎病不良進展中的作用，結果顯示在GFR低水平組，調整混雜因素后的多因素Cox回歸模型顯示，血清鐵調素-25與糖尿病腎病不良進展之間呈正相關(HR=2.56，95%CI:1.50～4.40，P=0.000 6)，表明的臨床意義為血清鐵調素-25每增加10 ng/mL，糖尿病腎病不良進展的概率增加1.56倍；而在GFR高水平組，血清鐵調素-25與2型糖尿病腎病不良進展之間呈負相關(HR=0.00， 95%CI:0.00～0.21,P=0.016 4)，見表3。

表2 GFR是血清鐵調素-25與糖尿病腎病不良進展

注：結果變量為腎病不良進展；暴露因素為10 ng/mL鐵調素-25； 調整模型調整了年齡、性別、BMI、糖尿病患病時間、高血壓、高血脂、糖化血紅蛋白、清蛋白、C反應蛋白紅細胞生成素和鐵蛋白、尿蛋白。

3 討 論

血清鐵調素是體內鐵代謝調節的重要激素，被證明與自身免疫性疾病、某些腫瘤和慢性腎病等疾病的進程都有相關性[6]。在糖尿病相關領域中，血清鐵調素被證明在2型糖尿病患者中呈低水平表達，而在1型糖尿病患者中表達與健康人無區別[7]；此外，其也被證明與糖尿病致慢性腎病的不良進展之間有正相關性[8]，以上證據提示血清鐵調素-25有潛力發展為臨床上預測糖尿病腎病不良進展的指標，為早期干預糖尿病腎病起到提示作用。基于以下兩個主要的原因，通過本研究再次確認血清鐵調素-25水平與糖尿病腎病不良進展的相關性。第一個原因是之前的研究[8]將1型和2型糖尿病的數據放在一起進行分析，導致結果可能產生偏倚，因為1型和2型糖尿病的發病原因不同，病理生理過程也有較大的區別，與2型糖尿病腎病患者相比，1型糖尿病腎病患者年齡小，BMI偏低，患病的時間較長等；第二個原因是先前研究中研究對象是白種人，其結論是否同樣適用于中國人群有待于進一步印證。

在未調整GFR的情況下，多元Cox回歸分析的結果顯示血清鐵調素-25水平與2型糖尿病腎病不良進展之間不存在相關關系，表明鐵調素-25不是一個有潛力的2型糖尿病腎病不良進展的預測因子。與相關研究[8]的結論相矛盾，原因推測與前述試驗偏倚有關。然而，以GFR作為分層因素的亞組分析的結果(在GFR低的2型糖尿病人群中，血清鐵調素-25水平與2型糖尿病腎病不良進展之間存在正相關關系，而在GFR高的人群中，以上關系呈負相關關系)，提示GFR對鐵調素-25與2型糖尿病腎病不良進展之間的相關關系有重要的影響，相關研究要考察到GFR的影響。2型糖尿病患者在疾病初期GFR高于同年齡非糖尿病的肥胖對照者，這種疾病早期的腎小球高濾過率推測是糖尿病腎病發病的機制之一[9]，隨著病情的進展，GFR呈進行性下降。根據慢性腎病的GFR分期標準，51.8 mL/(min·1.73 m2)的患者處于G3a期。所以，血清鐵調素-25的水平增加提示2型糖尿病腎病不良進展的結論適用于G3a期到G4期(本研究排除了終末期腎病)的慢性腎病患者人群，而在G1～G2期的患者人群中，血清鐵調素-25的水平增加提示2型糖尿病腎病不良進展發生可能性低。

另外，以GFR高低分成的兩組2型糖尿病腎病患者，在某些數據上也體現出統計學差異，包括年齡、清蛋白水平、EPO水平、尿蛋白水平、開始腎替代療法的例數和慢性腎病不良進展。由于GFR是反映腎臟功能的重要指標。低GFR代表腎臟損傷重，功能差，造成高水平的尿蛋白、低水平的血清清蛋白，需要進行腎替代療法。而EPO水平在GFR低的患者中卻較高的原因可能是這類患者往往伴有一定程度的貧血，而貧血造成的缺氧狀態可能刺激了EPO的升高[1]。在非糖尿病性的慢性腎病患者中的研究也證實GFR一定程度的下降會伴隨EPO水平的升高[10]。

本研究可能存在一定的偏倚，特別是將GFR作為分層因素分析的情況下可能存在“限定共享效應”[11]所導致的偏倚。因為GFR下降是慢性腎病中多種原因都可以導致的一種結果，而在GFR低的人群中觀察就是在“限定共享效應”的情況下進行。其他偏倚包括患者失訪造成數據缺失等。

4 結 論

在整體的2型糖尿病腎病患者中，血清鐵調素-25水平與慢性腎病的不良進展之間無相關性，然而在GFR低的2型糖尿病腎病患者中，血清鐵調素-25水平升高可能預示腎病不良進展。