水合氯醛溶液穩(wěn)定性的影響因素及有效期預(yù)測(cè)*

馮家星,李惠民,邢麗娜,馮鎖民,方 宇

(1.西安交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院,陜西 西安 710061；2.西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,陜西 西安 710021；3.商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 商州 726000)

水合氯醛(Chloral hydrate)分子式為C2H3Cl3O2,中文命名2,2,2-三氯-1,1-乙二醇,又稱(chēng)水合三氯乙醛，是三氯乙醛的醛水合物。具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等作用[1-2]，臨床上以溶液口服或灌腸方式給藥[3]。因其催眠起效快，作用溫和，接近生理睡眠，不抑制呼吸，無(wú)后遺效應(yīng)，廣泛用于新生兒、嬰幼兒煩躁不安及驚厥的治療和清醒狀態(tài)下各種檢查因恐懼、哭鬧、掙扎等不能配合時(shí)的輔助用藥[4-6]。但水合氯醛水溶液不穩(wěn)定，有效期短，目前還沒(méi)有藥廠生產(chǎn)，臨床使用主要是各個(gè)醫(yī)院配制，因配制儲(chǔ)存條件差異，導(dǎo)致療效不同。作者采用加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的方法，探討溫度、光照、存放時(shí)間等因素對(duì)水合氯醛溶液穩(wěn)定性的影響，確定室溫條件下的儲(chǔ)存條件和有效期，為保證制劑的安全、有效提供參考依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

水合氯醛原料：質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.7%，青島宇龍海藻有限公司；水合氯醛溶液:ρ=0.1 g/mL，自制；氫氧化鈉、鹽酸：AR，西安三浦化學(xué)試劑有限公司；酚酞指示劑：天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

電子分析天平：ALC-210.4，YP 50001，上海越平科學(xué)儀器有限公司；電熱鼓風(fēng)干燥箱：DHG-9140B，上海安亭科學(xué)儀器有限公司；電熱恒溫水浴鍋：DZKW-D-2，北京市永光明醫(yī)療器廠。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液的配制

精密稱(chēng)取水合氯醛約100 g，溶于約800 mL純化水中，過(guò)濾，自濾器上添加水至1 000 mL，攪勻，即得。

1.2.2ρ(水合氯醛)測(cè)定方法的建立

參照文獻(xiàn)[1]采用容量分析方法中的酸堿滴定法。該方法的建立對(duì)配制的水合氯醛溶液及后面的穩(wěn)定性研究中ρ(水合氯醛)的測(cè)定至關(guān)重要。具體為精密量取水合氯醛溶液2 mL，吸管用水洗凈，洗液與樣品液合并，加水10 mL，精密加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液20 mL，搖勻，靜置2 min，加酚酞指示液2滴，用0.1 mol/L鹽酸溶液滴定至無(wú)色，并將滴定結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，即1 mL 0.1 mol/L氫氧化鈉相當(dāng)于16.54 mg C2H3Cl3O2。按水合氯醛(g/mL)=[空白0.1 mol/L鹽酸溶液滴定量(mL)-供試品鹽酸溶液滴定量(mL)]×0.827 1計(jì)算。

1.2.3 水合氯醛溶液穩(wěn)定性影響因素實(shí)驗(yàn)

通過(guò)查閱文獻(xiàn)[7]得知，水合氯醛的穩(wěn)定性受溫度、光照、存放時(shí)間、堿性影響較大，因此設(shè)計(jì)以下3種條件來(lái)考察水合氯醛溶液的穩(wěn)定性。

(1)常溫(20 ℃)自然放置不同時(shí)間。

(2)冰箱(2～8 ℃)中冷藏、避光放置不同時(shí)間。

(3)恒溫避光條件下，堿性物質(zhì)的加入對(duì)水合氯醛含量變化的影響。

1.2.4 加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

采用經(jīng)典恒溫法[8]。取配好的0.1 g/mL水合氯醛溶液100 mL裝瓶中密封，共5瓶，分別置于30、40、50、60、70 ℃恒溫水浴鍋中，于放置后10、15、30、50、90 min分別取樣10 mL，每次取出的樣品迅速放冰水浴終止反應(yīng)，按1.2.2方法測(cè)定樣品中ρ(水合氯醛)。

2 結(jié)果與討論

2.1 影響因素實(shí)驗(yàn)

常溫(20 ℃)自然光放置不同時(shí)間水合氯醛的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 常溫、自然光下存放不同時(shí)間后水合氯醛降解情況

由表1可知，水合氯醛含量隨著放置時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，30 d后降解加快。

低溫避光條件下水合氯醛降解情況見(jiàn)表2。

表2 冷藏避光條件下存放不同時(shí)間后水合氯醛降解情況

由表2可知，低溫避光條件下，水合氯醛的降解明顯延緩，有效期延長(zhǎng)。

堿性物質(zhì)的加入對(duì)水合氯醛溶液穩(wěn)定性的影響見(jiàn)表3。

表3 加入氨試液后水合氯醛的降解情況

由表3可知，隨著氨水加入量的增加，pH值變大，水合氯醛溶液的穩(wěn)定性降低。

綜上所述，溫度、光線、堿性環(huán)境和時(shí)間是影響水合氯醛溶液降解的主要因素，因此應(yīng)采取中性溶液配制，低溫、避光保存等措施來(lái)延長(zhǎng)水合氯醛溶液的有效期。

2.2 加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

0.1 g/mL水合氯醛溶液在30、40、50、60、70 ℃加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)處理分別見(jiàn)表4～表8，不同溫度下相對(duì)百分含量的lgC對(duì)反應(yīng)時(shí)間t作圖均為直線，符合一級(jí)降解反應(yīng)方程lgC=-Kt/2.303+lgC0，說(shuō)明0.1 g/mL水合氯醛溶液的降解反應(yīng)是一級(jí)反應(yīng)。回歸方程的斜率為-K/2.303,即可求出不同溫度下的降解速度常數(shù)K，其結(jié)果見(jiàn)表4～表8。

表4 30 ℃水合氯醛溶液加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表5 40 ℃水合氯醛溶液加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表6 50 ℃水合氯醛溶液加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表7 60 ℃水合氯醛溶液加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表8 70 ℃水合氯醛溶液加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)Arrhenius指數(shù)規(guī)律，其對(duì)數(shù)式為lgK=(-E/2.303R)×(1/T)+lgA，式中E為活化能，R為氣體常數(shù)，A為頻率因子。將0.1 g/mL水合氯醛溶液不同溫度下的降解速度常數(shù)對(duì)數(shù)值lgK與絕對(duì)溫度的倒數(shù)1/T作圖，得一直線，線性回歸方程為lgK=-2 157/T+4.075 6，將室溫25 ℃的絕對(duì)溫度T=298代入該線性方程，求得25 ℃的降解速度常數(shù)K25 ℃=0.000 687 5 h-1(見(jiàn)表9)。

表9 反應(yīng)速度常數(shù)lgK與絕對(duì)溫度1/T回歸結(jié)果

2.3 有效期預(yù)測(cè)

根據(jù)一級(jí)降解方程lgC=-Kt/2.303+lgC0，求出0.1 g/mL水合氯醛溶液室溫降解10%，即C=0.9C0所用的時(shí)間t0.9=0.105 4/K25 ℃=0.105 4/0.006 875=153.31 h≈6.4 d,即室溫下0.1 g/mL水合氯醛溶液的有效期約為6 d。

2.4 討論

藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的方法有影響因素實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)[9]，作者采用加速實(shí)驗(yàn)中的經(jīng)典恒溫法，其依據(jù)是Arrhenius定律。在加速實(shí)驗(yàn)中指標(biāo)成分的含量測(cè)定方法、實(shí)驗(yàn)溫度的設(shè)定、取樣的間隔時(shí)間、取樣操作對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都有一定的影響。用滴定法測(cè)定水合氯醛含量時(shí)，溫度和操作時(shí)間對(duì)測(cè)定結(jié)果有一定的影響[10-11]，同時(shí)由于實(shí)驗(yàn)在經(jīng)典恒溫法設(shè)定的溫度和取樣的間隔時(shí)間與文獻(xiàn)[7,10,12-13]不完全一致，因此預(yù)測(cè)的有效期也有差異[7,12-13]。但總的結(jié)論是一致的，即ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL水溶液不穩(wěn)定，光線、溫度、時(shí)間能加速其降解，室溫條件下的有效期很短，不適合長(zhǎng)期放置使用，最好現(xiàn)用現(xiàn)配。這也是藥廠不生產(chǎn)配制的主要原因，相反也體現(xiàn)了醫(yī)院制劑的優(yōu)勢(shì)，要想大規(guī)模生產(chǎn)進(jìn)入市場(chǎng)流通，必須解決ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液穩(wěn)定性問(wèn)題，延長(zhǎng)其有效期。

3 結(jié) 論

影響ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液穩(wěn)定性的主要因素有溫度、光照、存放時(shí)間等。根據(jù)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液室溫的有效期約為6 d，因此為了保證臨床用藥的安全有效，ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液最好現(xiàn)用現(xiàn)配，配制時(shí)不宜用熱水或加熱溶解，配好的藥液應(yīng)在低溫、避光的環(huán)境保存，最長(zhǎng)保存時(shí)間不超過(guò)6 d，使用時(shí)不能與堿性藥物配伍。