恩格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效觀察

2型糖尿病是由胰島β細胞功能缺陷及/或胰島素抵抗引起，β細胞功能缺陷的誘發及病情加劇是患者機體長期處于高血糖狀態的主要因素，這一因素使胰島素抵抗進一步加重[1]。腎臟在葡萄糖穩態平衡中起重要作用，有研究顯示2型糖尿病患者腎臟重吸收葡萄糖能力比正常人明顯增加。恩格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i），能選擇性地阻斷腎臟中的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白，從而減少葡萄糖在腎臟的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，達到降低2型糖尿病患者血糖水平的目的[2]。這種降糖機制與以往的降糖藥完全不同，它不依賴于胰島β細胞功能，不受胰島素抵抗的影響。本研究旨在探討恩格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年6月～2019年6月收治的2型糖尿病患者74例，其中男34例，女40例，平均年齡56歲（40～72歲），平均病程16年（2～30年）。納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標準；②入組前使用二甲雙胍片（格華止）治療12周，劑量穩定（500mg tid）1個月以上；③資料完整，按時服藥，簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重心、肝、腎等重要臟器病變者；②有甲狀腺、腎上腺、胰腺等影響糖代謝的病史者；③近半年服用影響糖代謝的藥物者；④近3個月內有急性感染和急性并發癥者。

1.2 治療方法 將上述患者隨機分為對照組和觀察組，對照組繼續服用二甲雙胍500mg tid治療，觀察組加用恩格列凈10mg qd，療程為12周；采用葡萄糖氧化酶法監測七步指血血糖，以空腹指血血糖7.0mmol/L和餐后2h指血血糖10.0mmol/L作為控制標準，指血血糖＜4.4mmol/L時，減量或停用二甲雙胍片。

1.3 觀察指標 記錄治療前后的空腹靜脈血糖（FPG）、餐后2h靜脈血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、餐后2h胰島素、甘油三酯（TG）、膽固醇（CHOL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿酸等生化指標；記錄治療前后患者體質指數。

一般指標：統計治療前后患者達標例數及達標率。藥物不良反應監測：觀察并記錄聯合用藥過程中患者頭暈、頭痛、腹痛、惡心、胃腸不適、關節痛、皮疹和尿頻尿急尿痛等癥狀的發生情況，并統計聯合治療過程中低血糖事件的發生人數及頻次。低血糖事件分為：①低血糖警惕值：血糖≤3.9mmol/L，需服用速效碳水化合物和調整降糖方案劑量；②臨床顯著低血糖：血糖＜3.0mmol/L，提示嚴重的、臨床上有重要意義的低血糖；③嚴重低血糖：沒有特定血糖界限，伴有嚴重認知功能障礙且需要其他措施幫助恢復的低血糖。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用配對t檢驗；計數資料以百分率表示，采用卡方檢驗比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各項觀察指標檢測結果 治療前，兩組患者各項觀察指標較為接近，無統計學差異（P>0.05）；治療12周后，相對于對照組，觀察組FPG、2hPG、HbA1c、收縮壓、舒張壓、尿酸、BMI和尿液ACR均明顯下降，具有統計學差異（P<0.05），而兩組患者的空腹胰島素、餐后2h胰島素、LDL、TG、CHOL均無統計學差異（P>0.05），見表1。

表1 治療后觀察組和對照組各項指標檢測結果

2.2 治療前后達標率比較 以HbA1c＜7%為達標目標值，觀察組達標患者23例，達標率62.2%（23/37），對照組達標患者6例，達標率16.2%（6/37），觀察組達標率顯著高于對照組。

2.3 不良反應 觀察組出現嘔吐1例；對照組出現低血糖1例，經二甲雙胍減量使用后血糖正常，出現酮癥酸中毒1例，泌尿系感染1例，低血壓1例。其余所有患者無皮疹、過敏性休克等不良反應發生，無患者中途退出治療。

3 討論

SGLT-2抑制劑的糖苷配基與腎近曲小管的轉運蛋白葡萄糖結合端競爭性結合，阻斷轉運體的作用，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而起到降低血糖水平的作用，具有高度選擇性和特異性[2]。研究中可以看出加用恩格列凈后患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c均有明顯改善。

從研究中可以看出加用恩格列凈后患者血壓明顯下降，SGLT-2抑制劑降壓作用可能與促進尿排糖后的滲透性利尿、能量代謝負平衡、體重減輕甚至與血鈉水平降低有關[3，4]，也有研究顯示SGLT-2抑制劑可能通過改善血管內皮功能或者血管結構（膠原、彈性蛋白、結締組織等）起到降壓效果[5]。故無高血壓的2型糖尿病患者使用此藥需注意監測血壓變化，血壓偏低患者使用需慎重。而對于同時合并高血壓的患者，能起到輔助降壓的作用。

SGLT-2抑制劑增加尿糖濃度的同時減少了尿酸的重吸收，并間接影響了葡萄糖轉運蛋白9的尿酸轉運功能，增加了尿酸的排泄[6]。血尿酸水平降低可降低血壓水平并阻止血管內皮損傷，有助于降低患者心血管疾病死亡率。上述研究中觀察組尿酸下降明顯優于對照組，差異有統計學意義。

研究顯示恩格列凈引起滲透性利尿和能量代謝負平衡，可減輕體質量[7]。我們都知道在2型糖尿病的病程中胰島素抵抗貫穿全程，BMI降低對于解決患者胰島素抵抗會起到幫助。

恩格列凈減少近端小管對葡萄糖重吸收的同時也降低了對鈉的重吸收，使到達遠端小管的鈉離子濃度升高，激活致密斑，從而通過管球反饋機制收縮入球小動脈，降低腎小球囊內壓，改善高濾過狀態，這與RAAS抑制劑相類似[8]。本研究結果也提示了恩格列凈可減少尿微量白蛋白。對于胰島素分泌的改善和血脂水平的影響，從研究中可以看出觀察組相較于對照組，差異無統計學意義。還需要在后續的研究中進一步分析。

我們都知道，因尿糖排泄增多后血糖下降，一方面使自身分泌胰島素減少，導致機體脂肪分解加強，血中游離脂肪酸濃度升高而使肝攝取游離脂肪酸增多，有利于脂肪酸β氧化及酮體生成，另一方面胰高血糖素分泌增加，可下調乙酰輔酶A羧化酶，從而增加肉毒堿棕櫚酰轉移酶1水平，進一步促進脂肪酸β氧化，這兩方面引起酮體增加，而患者血糖并不顯著升高[9]，這可能是使用SGLT-2抑制劑后發生血糖正常的DKA的原因。但是酮體水平升高及酮體的有效利用可能有助于SGLT-2抑制劑引起的心臟獲益。泌尿系感染主要因為尿糖濃度增加導致尿路環境改變而使細菌滋生。故恩格列凈治療過程中患者需要多飲水，如出現尿頻、尿急、尿痛或惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適時，要及時化驗尿常規及血氣分析以排除泌尿系感染及DKA。

恩格列凈有滲透性利尿作用，可能出現血容量不足，因此在老年人、尤其在使用利尿劑及降壓藥及血容量不足的患者應謹慎使用[10]。需要密切監測血壓變化。

總之，恩格列凈單藥治療以及與其他降糖藥聯合使用可有效控制血糖，同時還降低體重和血壓，低血糖風險較小，且降低心血管死亡風險、全因死亡率和心力衰竭住院率，具有心血管保護作用。恩格列凈每日一次口服給藥，藥物之間相互作用少，患者服藥方便，但服用期間需要提醒患者需注意多飲水，建議早晨服用。