雙功能Lewis Acid催化串聯環化反應在天然產物全合成中的應用

鄭開敏，黃 超，呂凌麗，周 斌，鐘金萍，楊禮壽，楊 超

(貴州健康職業學院,貴州 銅仁 554300)

路易斯酸(Lewis acid)是指能作為電子對接受體(Electron pair acceptor)的原子、分子、離子或原子團。經典Lewis acid[1-2]與σ電子配位形成σ-配合物的研究很多，但Lewis acid 與π電子配位形成π-配合物的研究較少。近年來越來越多的研究表明過渡金屬鹽可以與π電子對配位形成π-類型的配位化合物[3-10]。路易斯酸催化劑具有獨特的研究價值和潛在的應用前景，越來越受到有機化學家的重視

雖然近年來Lewis acid 與π電子配位形成π-配合物的研究很多，但既可以與σ-電子對配位也可以與π電子對配位的Lewis acid 在有機合成中的研究卻很少，其中李志成課題組發展了一類既能與σ-電子對配位又可與π電子對配位形成σ-類型和π-類型的配位化合物的Lewis acid，并將這類Lewis acid稱為雙功能的Lewis acid。這類Lewis acid 的優勢在于在“一鍋煮”的條件下催化串聯環化反應一步高效構建高度官能團化的并環體系。本文將對雙功能Lewis acid在天然產物全合成中的應用進行綜述。

1 雙功能Lewis acid在天然產物全合成中的應用

1.1 雙功能Lewis acid催化Michael/Conia-ene串聯環化反應高效構筑含三環[5,4,0]骨架的天然產物 (±)-Clavukerin A

2009年，Lee[11]課題組應用Lewis acid ZnBr2催化Michael /Conia-ene串聯環化反應合成策略，應用“一鍋法”高效構筑含三環[5,4,0]骨架的天然產物(±)-Clavukerin A(圖1)。

圖1 ZnBr2催化Michael /Conia-ene串聯環化反應合成(±)-Clavukerin A

Fig.1 ZnBr2Induce Michael /Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Clavukerin A

在路線中，作者從乙酰乙酸乙酯出發，經烷基化反應得到β-酮酸酯衍生物1-1，衍生物1-1在TiCl4的作用下發生Knoevenagel縮合反應、在酸的作用下去保護基得到一級醇衍生物1-2，衍生物1-2經Dess-Martin 氧化得關環前體化合物1-3，化合物1-3在ZnI2催化下經乙胺誘導Michael /Conia-ene串聯環化反應高效構筑(±)-Clavukerin A的三環[5,4,0]核心骨架，化合物1-4經選擇性保護形成二塞烷衍生物1-5，化合物1-5經還原反應、異構化、脫羰基化反應完成(±)-Clavukerin A的全合成。

1.2雙功能Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應構建含順式[5,6]并環的 aglycon of dendronobiloside A

Diels-Alder反應式一個一步高效構建兩個碳碳鍵的經典反應，被應用到很多天然產物的全合成中，2010年，Lee[12]課題組發展了Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應一次構建三個碳-碳鍵的合成策略(如圖2)，該策略是在Lewis acid ZnBr2催化下含烯醇硅醚的雙烯體與缺電子的親雙烯體發生Diels-Alder環加成反應合成含有烯醇硅醚的末端炔中間體，該中間體通過“一鍋法”在ZnBr2的催化下發生分子內Conia-ene環化反應構筑順式[5,6]并環骨架。作者成功應用該策略完成aglycon of dendronobiloside A的構筑(圖3)。

圖2 ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應

Fig.2 ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction

在該路線中，作者從烯醇硅醚衍生物2-1與丙烯醛在ZnBr2的催化下發生Diels-Alder反應出發，成功構建含順式[5,6]并環結構衍生物2-2，化合物2-2經硼氫化鈉選擇性還原得到一級醇衍生物2-3，化合物2-3經TIPS保護后經Saegusa氧化構建α,β-不飽和酮衍生物2-5，化合物2-5與格氏試劑在一價銅的催化下經1,4加成反應得化合物2-6，化合物2-6經硼氫化氧化得到醇衍生物2-7，化合物2-7通過選擇性將一級羥基保護后經Burgess試劑消除二級羥基構建烯烴衍生物2-9，烯烴衍生物2-9經去保護和鈀碳催化還原構筑aglycon of dendronobiloside A。

圖3 ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應合成aglycon of dendronobiloside A

Fig.3 ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis aglycon of dendronobiloside A

1.3 雙功能Lewis acid催化Prins/Conia-ene串聯環化反應構建Phomactin A三環核心骨架

圖4 催化In(OTf)3催化Prins/Conia-ene串聯環化反應構建Phomactin A三環核心骨架

Fig.4 In(OTf)3Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis trig core skeleton

2011年，Lee[13-15]等人發展雙功能Lewis acid促進環化合成，其中Lee課題組應用Lewis acid In(OTf)3催化Prins/Conia-ene串聯環化反應合成策略一步高效構建高度官能團化的1-Oxadecalin的[6,6]并環體系，該體系進一步經環外雙鍵氧化/脫羧反應構建phomactin A三環核心骨架(圖4)。

作者從烯醇硅醚衍生物3-1出發，經Mukaiyama aldol反應合成內酯化合物3-2，化合物3-2與三甲基硅乙醇經開環反應合成β-酮酯衍生物3-3；隨后，化合物3-3在In(OTf)3催化發生Prins/Conia-ene串聯環化反應高效構筑[6,6]并環衍生物3-4，化合物3-4在間氯過氧苯甲酸的作用下便可得到雙鍵環氧化衍生物3-5，化合物3-5在TABF作用下經脫羧反應便得到含phomactin A的三環核心骨架衍生物3-6。

1.4 雙功能Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應構建含三環骨架的天然產物 (±)-Platensimycin 和 (±)-Platencin

2013年，Lee[16]課題組應用Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應成功合成含有[5,6,6]三環骨架的天然產物(±)-Platensimycin(圖5)和(±)-Platencin(圖6)。

在(±)-Platensimycin的合成中，Lee課題組從已知不飽和炔酮衍生物4-1與含烯醇硅醚的雙烯體在ZnBr2催化下發生Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應構建[5,6,6]三環二酮衍生物4-2，化合物4-2通過形成烯醇硅醚衍生物4-3，衍生物4-3選擇性氧化形成α-羥基酮衍生物4-4，化合物4-4與硼氫化鈉選擇性還原反應、消除反應形成烯酮衍生物4-5。化合物4-5通過形成烯醇硅醚在MMPP氧化以及鹽酸酸化形成α-羥基酮衍生物4-7，化合物4-7經羥基乙酰化及自由基還原脫乙酰氧基得到化合物4-9，化合物4-9經K-selectride選擇性還原羰基以及TFA誘導構建中間體Srigle，中間體Srigle應用Nicolaou等人[17]對(±)-Platensimycin的合成方法成功合成(±)-Platensimycin。

圖5 Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應合成(±)-Platensimycin

Fig.5 Lewis acid ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Platensimycin

在(±)-Platencin[16，18]合成策略中，該作者從衍生物4-2出發，化合物4-2通過形成烯醇硅醚衍生物4-10，化合物4-10經NBS選擇性α-溴代、消除反應得到α,β-環酮衍生物4-11，化合物4-11經Luche還原、MnO2選擇性氧化、羥基保護得到化合物4-14，化合物4-14經H2O2環氧化形成α，β-環氧酮衍生物4-15，化合物4-15經Wharton 反應構建烯丙醇衍生物4-16，化合物4-16經羥基保護、去保護、Barton-mccomdie radical deoxygennation反應、Dess-martin氧化合成中間體4-21，化合物4-21經烷基化反應、烯烴復分解反應得到硼酸酯衍生物4-23，化合物4-23在Me3NO的作用下經氧化反應得到醛衍生物4-24，衍生物4-24經Pinnck氧化反應得到羧酸衍生物4-25，化合物4-25與苯胺衍生物4-27在HATU作用下經酰胺化反應、去保護成功構筑 (±)-Platencin。

圖6 Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯環化反應合成(±)-Platencin

1.5 雙功能Lewis acid催化Mukaiyama-Michael/Conia-ene串聯環化反應高效構筑含四環[6,6，5]骨架的天然產物(±)-Xerophilusin I、(±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

Michael -Mukaiyama Reaction[19]是一個經典的有機化學反應，被廣泛應用于有機合成反應用，但直至2018年，僅僅有一Lee[20]課題組應用Lewis acid Me2AlCl催化Michael /Conia-ene串聯環化反應高效構筑[6,6，5]四環骨架，然后經一系列有機化學反應合成天然產物 (±)-Xerophilusin I、(±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B。

從合成路線可知，作者從已知一級醇衍生物5-1出發，經PCC氧化、Horner-Wadsworth-Emmons olefination反應合成烯酮衍生物5-2，化合物5-2在堿的作用下形成烯醇硅醚然后與環己烯酮發生Diels-Alder反應得[6,6]并環衍生物5-3，化合物5-3用NaBH4還原形成二醇衍生物5-4，化合物5-4經羥基保護得到關環前體5-5，化合物5-5在Me2AlCl和LiBr的催化發生Mukaiyama-Michael/Conia-ene串聯環化反應"一鍋法"高效構筑[6,6，5]四環骨架衍生物5-6。得到了核心骨架，作者將化合物5-6經NaBH4選擇性還原、磺酰化反應得到磺酸酯衍生物5-7，化合物5-7經還原反應、α-氧化反應、Dess-martin氧化、Riley氧化反應得(±)-15-epi-enmelol 5-11，化合物5-11在IBX作氧化劑得到天然產物(±)-Xerophilusin I，(±)-Xerophilusin I經Jones氧化得到天然產物(±)-Neolaxiflorin L，(±)-Neolaxiflorin L經Saegusa氧化完成天然產物(±)-Eriocalyxin B的構筑(圖7)。

圖7 Lewis acid Me2AlCl催化Mukaiyama-Michael/Conia-ene串聯環化反應合成(±)-Xerophilusin I、 (±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

Fig.7 Lewis acid Me2AlCl Induce Mukaiyama-Michael/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Xerophilusin I、 (±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

2 結論

綜上所述，關于雙功能Lewis Acid催化串聯環化反應方法學高效應用于天然產物全合成中，并且雙功能Lewis Acid的研究已經從過渡金屬到一些常見、經濟、價廉易得的金屬中轉換，緊扣當今綠色化學的主題。應用雙功能Lewis Acid ZnBr2催化串聯環化反應已經從構筑簡單的雙環到復雜四環體系，這類方法學已經成功應用到復雜環系的合成中。相信在不遠的將來，雙功能Lewis Acid將會更加廣泛的應用到復雜天然產物的合成中。