接受常規及手術治療的膿毒癥患者大黃素鼻飼后炎癥指標及T細胞亞群變化觀察

龍玲，葛晨，趙浩天，任珊，趙鶴齡

河北省人民醫院，石家莊 050051

膿毒癥是重癥監護病房(ICU)常見疾病，通常繼發于嚴重感染，有調查發現全球膿毒癥發病率可達1 900萬例/年，病死率甚至高達25%[1]。杜斌等[2]在中國全身性感染的流行病學研究中發現，每年中國膿毒癥的發病率超過了486萬例，病死率達14.5%。膿毒癥的發病機制顯示，全身炎癥反應亢進與免疫功能抑制可能是導致膿毒癥死亡的重要原因，大量產生的促炎因子及免疫應答的麻痹狀態造成了早期的多臟器功能衰竭[3,4]。雖然近年來抗菌藥物、生命支持手段、重癥監護技術均在不斷發展與提高，但膿毒癥的病死率并未明顯降低。目前，中醫對膿毒癥的治療越來越受重視。大黃性味苦寒，具有瀉下攻積、清熱解毒、活血化淤的功效，具有對免疫功能的雙向調節及炎癥因子的抑制作用[5]。但中草藥大黃藥理成分、確切療效各家報道不一，且在使用途徑、用量等方面存在爭議。本研究選擇60例膿毒癥患者，術前分別鼻飼不同劑量大黃素或等量溫開水，并觀察炎癥指標及T細胞亞群變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1～12月河北省人民醫院收治的擇期行相關手術并合并有膿毒癥的患者60例，男45例，女15例；年齡(62.05±10.58)歲。膿毒癥的診斷依據1992年美國胸科醫師學會和危重病學會制定的標準[6]。納入標準：年齡>18歲術后膿毒癥患者；預計ICU住院時間>3 d。排除標準：年齡<18歲患者；孕婦、哺乳期患者；既往存在免疫系統或代謝性疾病；應用中藥大黃有禁忌者；術后血流動力學狀態不穩定。患者隨機分為A、B、C組各20例。

1.2 大黃素鼻飼方法 3組均給予病因治療、抗生素應用、營養支持等常規治療。A組患者術前1天鼻飼大黃素(大黃制劑，溶于溫開水50 mL中，浸泡至深褐色過濾取濾液，約38～40 ℃緩慢泵入胃管中，50 mL/h)，10 g/次，3次/d；B組術前1天鼻飼大黃素，20 g/次，3次/d；C組給予等量溫開水；3組均鼻飼1 d。3組中39例行胃腸手術(腸梗阻24例、消化道穿孔7例、闌尾炎4例、其他4例)，21例行非胃腸手術(膽囊結石15例、下肢動脈栓塞3例、多發創傷2例、甲狀腺腫瘤1例)。

1.3 炎癥、免疫功能指標檢測方法 各組患者均于術前1天、術后第1天和第3天清晨抽取空腹外周靜脈血各10 mL。采用免疫混懸計檢法測定外周PLT，免疫混懸計檢法檢測血清CRP；采用流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

2 結果

2.1 不同時點各組炎癥指標比較 不同時點炎癥指標比較見表1。

表1 不同時點各組炎癥指標比較

注：與同組術前1天比較，*P<0.05；與術后第1天比較，△P<0.05；與C組比較，﹟P<0.05；與B組比較，▲P<0.05。

2.2 不同時點兩組免疫功能指標比較 不同時點免疫功能指標比較見表2。

表2 不同時點兩組免疫功能指標比較

注：與同組術前1天比較，*P<0.05；與術后第1天比較，△P<0.05；與C組比較，﹟P<0.05；與B組比較，▲P<0.05。

3 討論

嚴重創傷、手術等作為常見的應激源，一方面可立即啟動危重患者的免疫應答機制，使機體免受各種有害因素的損害；另一方面，由于下丘腦—垂體—腎上腺軸及神經—內分泌—免疫網絡系統在膿毒癥發展過程中的負向調控作用，導致患者全身炎癥反應增強。在術后膿毒癥早期多表現為全身炎癥反應綜合征、免疫亢進，后快速進展為免疫抑制狀態。炎癥是免疫應答的外在表現形成，而膿毒癥是感染引發的炎癥反應失調導致危及生命的多器官功能障礙綜合征。有研究[7]表明，在膿毒癥早期給予免疫調節治療，可減少機械通氣時間及ICU住院時間，甚至降低膿毒癥患者病死率。所以，術后減輕炎癥反應及增強機體免疫力是影響術后患者恢復的重要原因之一[8]。

中草藥大黃制劑已有悠久的藥用歷史，具有瀉下攻積、解毒化淤、清熱瀉火等功效。近年大量研究[9,10]表明，大黃及大黃類藥物除了可促進胃腸蠕動、維護腸道屏障功能、防治腸道菌群移位，還具有抗炎、抗內毒素作用，從而起到減輕炎癥反應和增強免疫功能的作用。大黃的抗炎調免作用可能與以下機制有關，保護胃腸道黏膜屏障從而抑制腸缺血再灌注過程中炎癥介質及細胞因子的產生和釋放；促進腸粘膜上皮細胞分泌免疫物質[11,12]。卓越等[13]對急性壞死性胰腺炎(ANP)模型采用中藥大黃治療，發現大黃免疫療法可減輕，甚至消除ANP繼發感染的臨床癥狀，縮短感染的持續時間。

白細胞計數是機體受到創傷及感染后較為特異性的指標，與機體的感染炎性程度有一定相關性。而CRP作為一種急性時相蛋白，是反映機體炎癥程度的敏感指標。本研究發現術后第1天白細胞計數及C反應蛋白水平均明顯升高，而術后第1天三組間感染指標升高程度并不一致，C組升高最為顯著，提示早期應用中草藥大黃制劑可抑制炎癥介質釋放及預防性抗感染作用。術后第3天大黃治療組患者WBC和CRP較對照明顯降低，且較大劑量組降低更為明顯，表明大黃可有效降低術后膿毒癥患者的應激炎癥反應，從而加速患者術后康復，其作用與大黃制劑應用劑量具有相關性。

手術應激及感染對人體免疫功能影響較大，參與膿毒癥免疫功能障礙的細胞包括淋巴細胞、Treg細胞、單核巨噬細胞等，細胞免疫的主要效應細胞為T淋巴細胞，分為CD4+和CD8+兩大亞群。自然狀態下的Treg細胞具有免疫調節作用，但膿毒癥介導產生的Treg細胞在機體免疫抑制狀態中起著重要作用。有研究發現，膿毒癥患者中Treg細胞數量明顯上升，CD4+T細胞與之呈負相關。本研究顯示，術后第1天CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較術前均降低，而CD4+/CD8+降低提示機體免疫功能低下，說明手術影響了機體的免疫功能，術后第3天各組免疫功能指標可不同程度地回升，中草藥大黃制劑組較C組升高明顯，且較大劑量組效果更明顯，表明手術后機體應激反應可導致免疫功能進一步降低，中草藥大黃后能不同程度地糾正術后細胞免疫受抑制的狀態。