乳腺癌化療患者口腔黏膜炎防治的最佳證據總結*

史博慧，鄭雪梅，呂愛莉，李璐璐，齊晶，翟睿，王雅

（1 西安交通大學第一附屬醫院乳腺外科；2 西安交通大學第一附屬醫院護理部；3 西安交通大學護理系，陜西西安，710061）

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔的炎癥性和潰瘍性反應，是腫瘤患者化療中較為常見的并發癥之一。最常見于舌頭、臉頰內側、嘴唇和軟腭，表現為黏膜紅斑、水腫、感染和潰瘍等［1-2］。乳腺癌作為目前危害女性健康的第一殺手，其中化療是治療的重要方法之一［3］。據統計［4］，約40%的化療患者會發生OM，患者的口腔有明顯的不適和疼痛，并影響其營養攝取和口腔衛生，而且由于化療會引起免疫功能低下和口腔黏膜受損，患者的局部和全身感染的風險增加［5］，對患者的生活質量、醫療成本和最終治療結果產生影響［6］。雖然，目前已有關于腫瘤放化療患者防治OM 的研究及指南，但針對乳腺癌化療患者的OM 尚缺乏具體綜合性的標準，臨床在實踐方面也參差不齊。本研究旨在通過檢索、評價和總結國內外乳腺癌化療患者OM防治的最佳證據，為臨床護理實踐提供指導。

1 方法

1.1 問題確立

本研究采用上海復旦大學JBI 循證護理合作中心問題開發工具PIPOST 確定循證護理的初始問題［7］。即P1（證據應用目標人群）：乳腺癌化療患者；I（干預方法）：口腔護理、飲食、漱口水、低強度激光、冷凍療法、氯己定、中藥等；P2（應用證據的人員）：臨床醫護人員、患者；O（結局）：OM 發生率、嚴重程度、疼痛程度、持續時間；S （證據應用場所）： 病房及患者的生活及工作場所；T （證據類型）：臨床指南、證據總結、臨床實踐、系統評價、原創研究、專家共識、綜述等。

1.2 證據檢索

計算機檢索萬方、中國知網、維普、CBM 數據庫、醫脈通和CINAHL、JBI、英國NICE 指南網、PubMed、Cochrane Library、Embase 數據庫。檢索方法為主題詞結合自由詞檢索，檢索語言為中英文，時限為建庫至2019年4月。英文檢索詞為：“Breast Neoplasm*/Breast Tumor*/Breast Carcinoma*/Human Mammary Neoplasm*/Breast Cancer/Mammary Cancer*”“Drug Therapy/Drug Therapies/ Chemotherapy/Chemotherapies/Pharmacotherapy/Pharmacothera pies” “Stomatitis/Stomatitides/Oral Mucositis/Oral Mucositides”。中文檢索詞為：“乳腺癌/乳腺腫瘤/化療”“護理/治療/干預/預防”“OM/口腔炎/口腔潰瘍”等。

1.3 證據納排標準

納入標準：①研究類型不限；②研究對象為乳腺癌化療患者；③結局指標包含OM、口腔炎、口腔潰瘍及其引起的其他并發癥。排除標準：①干預方法報告不完整文獻；②重復發表文獻；③質量評價不合格文獻；④經多種途徑依然無法獲取全文者。

1.4 文獻質量評價標準

①臨床指南評價：采用臨床指南研究與評價系統［8］（appraisal of guidelines for research and evalua tion，AGREEⅡ）進行評價。AGREEⅡ包括6 個質量評估領域和23 個條目，每個條目和兩個全面評價條目均以7 分評價（從1 分很不同意至7分很同意），分值分配取決于報道的完整性和質量。每個領域得分等于該領域中每一個條目分數的總和，并標準化為該領域可能的最高分數的百分比；②隨機對照試驗：采用澳大利亞JBI 循證衛生保健中心隨機對照試驗評價標準（2016）進行評價［9］；③系統評價：采用牛津大學循證醫學中心文獻嚴格評鑒項目（Critical Appraisal Skills Programme，CASP）進行真實性評價［10］；④文獻綜述：采用Johns Hopkins 文獻綜述的文獻質量評價［11］，包括3 部分10 個問題，其中第1、2 個問題為篩查性問題，應快速評判，若結果為“是”則完成后續質量評估，“否”則停止評價；⑤證據總結：由于本研究是遵照澳大利亞JBI 循證護理中心的證據分級系統進行證據級別和推薦強度劃分的，所以從JBI 數據庫檢索得到的證據總結，從中提取的證據直接引用其對應的級別和推薦強度。

1.5 證據的質量評價過程

納入的文獻均由2 名經過循證培訓的研究者，分別按照以上的評價標準獨立進行質量評價，對于難以確定或兩人意見出現分歧的文獻，咨詢第3位研究者共同討論決定。當不同來源的證據有沖突的時候，優先納入高質量及相關領域最新證據。

1.6 證據與推薦分級

采用澳大利亞JBI 循證衛生保健中心證據分級及證據推薦級別系統（2014）對提取的相關證據進行證據等級和推薦級別評價［12］。根據研究設計類型的不同，將證據等級劃分為Level1～5，并根據研究設計的嚴謹性與可靠性，將證據推薦意見分為2 個級別，分別為A 級推薦（強推薦）和B 級推薦（弱推薦）［12］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究共檢索到3796 篇文獻，經過剔除重復文獻，閱讀題目摘要、全文后初步納入文獻33 篇，評價納入的33 篇文獻，剔除文獻質量差的文獻后，最終納入文獻18 篇［1，13-29］，其中臨床指南3 篇，證據總結2 篇，系統評價7 篇，文獻綜述4 篇，隨機對照試驗2 篇。納入文獻特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價結果

2.2.1 臨床指南的質量評價結果 本研究共納入3 篇臨床指南［13-15］，其各領域標準化評分及兩項全面評價平均得分見表2。

2.2.2 系統評價的質量評價結果 納入系統評價7 篇［18-24］，使用評價工具對各納入的系統評價文獻進行質量評價，其中2 篇研究［23-24］，所有條目的評價結果均為“是”；4 篇研究［19-21］，除條目5“是否對納入研究進行合并分析，合并的方法是否恰當？ ”評價結果為 “否” 外，其他條目的評價結果均為“是”；1 篇研究［18］除了條目4“是否對納入研究質量實施了充分的評估？ ”和條目7 以外，其他條目評價結果均為“是”。以上研究均設計嚴謹，整體質量較高。

2.2.3 文獻綜述的質量評價結果 納入文獻綜述4 篇［1，25-27］，其中2 篇研究［1，25］所有條目的評價結果均為“是”；另外2 篇研究［26-27］，除條目4“該綜述中的局限是否被指出？ ”評價結果為“否”外，其他條目的評價結果均為“是”。4 篇文獻質量均較高。

表1 納入文獻特征

表2 納入臨床指南的質量評價結果

2.2.4 隨機對照試驗的質量評價結果 納入隨機對照試驗2 篇［28-29］，質量評價結果見表3，整體質量較高。

表3 納入隨機對照試驗的質量評價結果

2.3 證據匯總及描述

通過對最終納入文獻仔細研讀，從化療前準備，化療期防治措施（口腔護理、飲食護理、防治措施、藥物防治）2 個方面進行證據匯總，形成20 條最佳證據，見表4。

2.4 證據描述

2.4.1 化療前準備 前4 條證據總結了乳腺癌患者化療前需提前做的準備工作，有條件的醫院可以成立包括口腔科、營養科、腫瘤科醫師及護士的專科小組，為患者制定個性化的口腔護理方案［14，17，19］。尤其是要提前處理牙齒及牙齦方面的不適問題，確保患者在化療前保持口腔舒適［13-14］。

2.4.2 化療期OM 防治措施

2.4.2.1 口腔護理 第5～9 條證據總結了在化療期間要注重口腔護理，包括評估、刷牙方法、漱口方法及漱口液的選擇、口腔清潔方法和義齒的清潔。在患者的整個治療和隨訪階段，建議定期評估并記錄患者口腔情況，可使用世界衛生組織（WHO）OM 評估量表，該量表主要針對各類疾病導致的OM 早期評估，也是目前使用頻率最高的OM評估工具［16，30］。由于化療可能引發血小板和白細胞減少，所以建議使用軟毛，清潔的牙刷，刷牙時動作要輕柔，而且在化療期盡量不要潔牙、不戴義齒及做牙科治療，以免破壞口腔黏膜的防御屏障，增加口腔出血和感染的風險［13］。雖然目前尚缺乏臨床試驗數據，但PETERSON 等［13］基于專家意見，建議在化療期間可使用不含酒精的漱口水漱口，以保持口腔的清潔。如果患者口腔疼痛嚴重時，可以使用棉球、口腔清潔棒或紗布清潔。值得注意的是，一些醫院考慮到棉球可能會導致患者出現誤吸，已經停止使用棉球清潔口腔［14］。

2.4.2.2 飲食護理 第10～13 條證據主要提供了飲食建議，包括了均衡飲食、推薦和避免的飲食、避免煙酒、營養補充劑，雖然證據級別不同，但除營養補充劑外，其余都是A 級推薦。化療會引發消化系統并發癥，導致患者發生惡心、嘔吐，還會影響味蕾和唾液腺，使患者出現味覺改變及口干等不適，嚴重影響患者的營養攝入。KUMAR 等［14］建議臨床醫務人員應與營養師一起給患者提供飲食建議，鼓勵健康均衡的飲食，推薦高能量的食物如面食、面包、土豆等，和易于咀嚼和吞咽的食物如軟性或液體飲食。避免某些會提高牙齒敏感性，刺激口腔黏膜的碳酸飲料和水果，例如西紅柿、柑橘類水果以及檳榔、辛辣、生的或硬皮的食物，同時避免使用味道濃烈的牙膏［27］。因為高糖飲食會增加出現蛀牙的風險，所以也不建議食用甜食，如飲用高糖飲料，可使用吸管以減少其對牙齒的影響［14］。對于口干嚴重的患者，王建榮等［27］建議在化療期間多飲水以及使用無糖口香糖刺激產生唾液，而且由于酒精和煙草會加重口干，所以有抽煙或飲酒習慣的患者需戒煙和限制飲酒。蛋白質是保證機體健康最重要的營養素，鋅是正常生長、傷口愈合、維持免疫系統功能的必要元素；維生素E 可通過抗氧化、膜穩定等作用對口腔黏膜具有保護作用。顧艷葒等［26］、YAROM 等［21］和KHURANA 等［31］的研究分別指出了蛋白質、維生素E、鋅補充劑有益于OM，因此在化療期間，建議患者可適當補充這些營養物質。

表4 乳腺癌化療患者OM 防治的證據總結

2.4.2.3 常用防治措施 第14～17 條證據總結了常用的OM 防治措施，包括低強度激光治療、口服冷凍療法、中藥和蜂蜜治療。低強度激光治療機制尚不清楚，多數學者認為可能與其生物刺激效應和促進成纖維細胞的生成有關［32］，但由于其簡單易用、治療效果較好，在國外已成為防治化療患者OM 的一種良好選擇。而在國內，一方面由于低強度激光治療設備較為昂貴，另一方面缺乏相關操作技術人員，使其應用受到局限［16，20］，有條件的醫院可考慮將其作為化療患者OM 常規防治措施。PETERSON 等［22］系統回顧了22 項臨床研究和2 項薈萃分析，得出口服冷凍療法可治療基于5-氟尿嘧啶化療患者的OM，與2007 版MASCC/ISOO 指南結論一致。而且口服冷凍療法低成本、操作簡單、幾乎無副作用，所以為A 級推薦，建議每次使用時間為30min，對于老年或兒童等耐受性差的人群，可適當減少使用時間。常見的防治OM 中藥有連翹、金銀花、蒲公英、甘草、枸杞子、冰片等藥物，但是由于這些藥物需要相互搭配進行熬制及缺乏證據較高的臨床研究，所以部分專家并不推薦使用。其中，MIRANZADEH 等［28］進行了一項隨機雙盲對照試驗，對照組使用常規漱口液，實驗組使用常規溶液和歐蓍草（Ahilea millefolium）提取物的混合物，結果實驗組的效果明顯優于對照組，因此推薦患者可使用含有歐蓍草成分的漱口水。CHAO 等［23］通過系統評價證明蜂蜜對化療/放療引起的OM 是安全有效的，并進一步通過網狀系統評價分析了不同品種蜂蜜的療效，結果推薦使用當地純天然蜂蜜作為OM 一線輔助治療藥物。

2.4.2.4 常用防治藥物 第18～20 條證據總結了OM 防治藥物，包括了推薦用藥、不推薦用藥和緩解疼痛藥物。一項隨機對照試驗［29］發現，使用2.5g/5mL 的谷氨酰胺口含30s，然后吞咽，每次5mL，每日3 次，是防治化療患者OM 安全有效的方法。SEILER 等［1］提出了超飽和鈣磷口腔含漱液可以在治療OM 的同時緩解疼痛，而且在國內已有含該成分的產品上市（康普舒），可以指導患者購買使用。

部分臨床實踐中使用氯己定漱口水用來防治化療患者OM，但是有系統評價及指南中指出氯己定由于其抗菌和抗微生物作用，可考慮作為口腔基本護理的一部分，用來治療牙齦炎、限制菌斑等［14］，但是并不推薦用來防治OM［24］。硫糖鋁漱口水、抗生素類藥物、阿昔洛韋及其類似物也不建議作為預防用藥[26］，但如果患者出現口唇皰疹，局部使用阿昔洛韋可能有效［14］。對于發生OM 并且有明顯疼痛的化療患者，SEILER 等［1］通過文獻綜述建議在進食前可使用2%利多卡因漱口水，可短時間內緩解疼痛。SAUNDERS 等［18］對用于治療癌癥患者OM 的藥物進行系統評價，結果顯示接受嗎啡漱口水的受試者口腔疼痛的強度和持續時間顯著降低，并且未出現不良反應，因此2%嗎啡漱口水是一種安全有效的OM 緩解疼痛措施［17］。芬太尼是一種合成的阿片類鎮痛藥，鎮痛作用約是嗎啡的100倍，特點是起效快、持續時間短，常被用作透皮貼劑，當嗎啡漱口水不能緩解疼痛時，可選用芬太尼透皮貼劑［15，18］。多慮平是傳統的三環類抗抑郁藥，臨床上主要用于治療各種抑郁癥，但由于其還有鎮靜鎮痛作用，有研究將多慮平漱口水用于治療化療/放療繼發OM 引起的疼痛，結果發現其5min內就可發揮作用并且止痛持續長達6h［13，18］，適合用于OM 慢性疼痛的患者［25］。

3 小結

通過全面系統的檢索和嚴格質量評價后，本研究共匯總了化療前準備和化療期防治措施2 個方面，20 條關于乳腺癌化療患者OM 防治的最佳證據，涵蓋了化療前的準備，化療期口腔護理、飲食護理、防治措施及藥物防治。期望通過該研究，一方面，可以為廣大醫務工作者進行臨床決策時提供循證依據；另一方面，可為制定我國本土的相關指南及臨床實踐提供借鑒。本研究的局限在于納入的文獻多數來自于國外，當地的人文觀念、醫療技術水平及醫院的硬件配置與我國存在一定差異，因此建議臨床醫護人員在應用證據時，充分考慮其適用性及可行性，為患者制定個體化的護理干預措施。未來可在本研究的基礎上，進一步開展證據轉化研究，促進證據的臨床應用，降低乳腺癌化療患者OM 的發生率及其嚴重程度。