《藥物合成反應》教學實踐與探索*

劉清浩，郭金春，冷嘉鵬

(中北大學化學工程與技術學院，山西 太原 030051)

《藥物合成反應》是制藥工程專業的專業基礎必修課，使學生在學習有機化學、無機化學、物理化學等有關基礎課程后，能系統地掌握化學藥物及其中間體制備中重要有機合成反應和合成設計原理，以利于培養學生在實際藥物合成中的觀察分析、思維理解和獨立解決問題的能力。然而，在理論知識教學上，《藥物合成反應》的內容繁雜，且缺少規律性聯系；反應機理和反應類型多樣化，因此，傳統的“灌輸式”等教學方式會使學生感覺教學內容抽象、枯燥和乏味等，降低學生的興趣，嚴重影響學習積極性[1]。在實驗教學上，《藥物合成反應》是一門動手性非常強的課程，但實驗內容是學生在教師指導下完成的實驗操作，屬于單一的驗證性實驗，這種方式雖然培養了學生的實驗操作能力，但忽略培養了學生的實驗設計能力，對學生解決問題能力的提升并沒有顯著效果，還影響其實踐的積極性和主動性[2]。由此，傳統的教學方式不利于學生自主學習和創新思維能力的培養。為了使藥物合成反應的教學內容呈現系統化、條理化、具體化，實驗內容能夠培養學生的創新能力和綜合實踐能力，筆者根據《藥物合成反應》的教學經驗談談教學方法與措施。

1 結合專業特點，精選教學內容

針對化學制藥行業的高速發展和社會需求的不斷變化，并結合藥物合成課時少、內容多、實用性強的特點[3]，通過比較，最終選擇了國家級規劃教材，聞韌教授主編的第四版《藥物合成反應》。全書共八章，前七章分別是鹵化、烴化、酰化、縮合、重排、氧化和還原反應，涵蓋了藥物合成中常用有機反應的重要理論和應用，第八章為合成設計原理。這本教材重點突出、條理清晰，內容豐富、涵蓋知識面寬，具有很強的系統性和理論性，被多數高校采用。筆者結合學科專業特色和學生的實際情況，對教材的內容進行了取舍，重點講解經典反應的基本反應機理、主要影響因素、適用范圍等。在“烴化反應”、“酰化反應”等章節，不再重復講解有機化學中的內容，在復習反應機理的基礎上，重點講解反應特點和藥物合成反應中的應用實例。“合成設計原理”這章綜合性歸納了各類藥物合成反應，并重點介紹合成設計的基本原理、方法及應用。該章內容要求學生具有很強的有機化學基礎，鑒于本專業學生特點，將此章內容與其他章節結合，也就是在講解其他章節的同時，逐步向學生灌輸相關合成設計的理念[4]。例如在講解氧原子烴化反應中苯巴比妥中間體α-乙基-α-苯基丙二酸二乙酯的合成過程時，通過對此中間體合成方法的講解，學生可以更清楚的認識到受體合成子、供體合成子、逆合成分析法的含義及合成設計原理：“合理的切斷依據”、“選擇合成產率高、原料易得的切斷方式”。

2 改善授課形式，避免“灌輸式”教學

在課堂教學中，筆者將教學內容、學生的能力與課堂教學的實際情況結合起來，開展不同的教學形式，不斷培養學生的興趣，讓學生主動參與到教學中去，從而潛移默化地提升學生能力，而教師則從知識點的傳授轉到對學生能力的培養上[1]。在課程教學實踐中，在講每章前，就將課后作業題分配下去，要求每個學生通過文獻查閱和課外學習，對分配的課后作業題進行深入的解析。然后，教師在課上詳細講解反應機理、影響因素、常用試劑及其應用范圍等知識的同時，提問學生講解課后作業題。這種學習過程不僅鍛煉了學生的言語組織能力，也培養了學生查找文獻的技能。通過這種教學方式的訓練，學生學習的主動性、分析問題的全面性和嚴謹性明顯增強，文獻檢索能力也得到了很大的提升，學習更加積極也更具有方向性和目的性，取得了很好的學習效果。

此外，為了進一步提升課堂學習氛圍，鼓勵學生提問，在學生已經理解的基礎上，讓學生自己上臺講解，引導學生思考。例如第五章重排反應，包括從碳原子到碳原子重排，從碳原子到雜原子重排和從雜原子到碳原子重排三部分，在每一部分介紹了各種不同的人名重排反應。在教學過程中，詳細地給學生講授重點且難度大的重排反應，如Stevens重排，而對于相似的重排反應Sommelet-Hauser重排，提前布置任務，讓學生課前預習，然后讓學生上臺講解這一重排反應的內容，最后教師對學生的講解進行評價、彌補或更正。這種授課方式極大地激發了學生的學習興趣，刺激了他們學習的主動性。

3 反應機理為主線貫穿授課過程的教學

反應機理是藥物合成反應的思想精髓，本課程涉及到大量有機反應機理，難度要高于基礎有機化學，且反應機理枯燥讓學生難以理解，導致學生精力分散，最終產生厭學心理。而藥物合成反應授課的重點要求學生掌握各類反應的特征、影響因素和常用的試劑，如果學生在理解反應機理的基礎上來記憶這些知識點，那么掌握重點是件非常輕松的事情。此外，在制藥工業上成功的案例，都是在清晰認識反應機理的基礎上，找到影響反應的因素，進而優化反應條件，獲得合理的藥物合成工藝。雖然《藥物合成反應》將有機反應分為鹵化、烷基化、酰基化、縮合、重排等單元反應，相對有機化學來說，使學生對有機化合物的宏觀轉化建立清晰的思路和明確的認識。但是，具體到某個反應機理及其涉及的影響因素，學生仍然無法做到與相關反應建立聯系[5]。因此，筆者首先帶著學生復習有機化合物的基礎知識，學生在理解有機化學反應的基本概念之后，再來學習藥物合成反應就會大大降低難度。

筆者在講解藥物合成反應的影響因素時，從反應機理的角度引導學生進行理解記憶，而不是讓學生死記硬背。例如在講醛和酮的α-鹵取代反應時，需要講解在酸或堿催化的α-鹵取代反應中，羰基α位取代基的影響是不同的。教材結論過于簡化，即酸催化α-鹵取代反應，羰基α位上有給電子取代基，鹵取代反應容易發生；羰基α位上有吸電子取代基，鹵取代反應不易發生。而堿催化α-鹵取代反應，與上述酸催化的情況相反。筆者在講解這部分內容時，引導學生回到酸或堿催化 α-鹵取代反應的反應機理中尋找答案。通過這樣的探索過程，可以促進學生對反應機理的深入理解和影響因素的掌握。

此外，為了促使學生深刻理解和掌握重要的反應機理，將每章所學習的反應機理作為作業，要求學生在作業本上寫出，并在每節課前挑選2～3個同學在黑板上進行板書。同時，要求學生運用專業術語將反應機理完整的論述出來。通過這樣長期的練習，使學生真正理解和掌握了反應機理，繼而深刻理解和掌握各單元反應的反應條件、影響因素以及應用特征。

4 注重理論知識與實驗結合

藥物合成反應是一門實踐性很強的課程，傾向于培養學生實驗綜合能力，且有些知識必須通過實際動手操作才能得到深入理解和掌握。在教學過程中，除了在實驗中注重培養學生的這些能力外，在課堂講學中，教師也要注意將課程的講授內容與專業實驗的內容相結合，以實例向學生講解如何控制反應條件、如何分離純化產物，使學生的認識從理性上升到感性認識。例如，在講到第二章的強堿乙醇鈉時，詳細地向學生描述了使用金屬鈉的具體操作、后處理及其注意事項。

為更好夯實課堂的理論教學效果，在實驗教學內容上，除設置基礎實驗，培養學生的基本合成操作技能，如回流、過濾、蒸餾、結晶、萃取、抽濾、干燥等。同時，依托筆者的科研方向和學生的興趣愛好，適當開設自主設計且難度適宜的課題如“抗菌類藥物合成”。開始這門課程就布置該任務，要求學生進行文獻查閱、實驗方案設計及可行性分析，教師指導為輔，完成課題前期準備工作。在此基礎上，開放教師的科研實驗室，分組實施實驗方案。通過這樣的練習，學生不僅加深了對理論知識的認識，還提升了實驗技能，進而更加容易接受藥物合成的理論知識。

5 改革課程考核形式，優化課程評價體系

為充分調動學生學習的興趣和積極性，培養學生獨立思考和創新思維的能力，在《藥物合成反應》課程成績考核評價過程中，摒棄了傳統的以卷面成績為準的考評方式[6]。而實行課堂教學與課外學習相結合的過程評價模式，采用三種考核方式，實現學生成績的多樣化組成。三種考核包括平時成績、課后作業和期末考試成績，按照10%:20%:70%的比例實現課程總成績的認定。其中，平時成績，包括考勤、回答問題、課堂PPT講解，占10%；課后作業，不僅考察學生完成課后作業的情況，還考察科研實驗中操作的規范程度，產品的品相、收率，實驗報告等，占20%。通過上述評價，能避免學生平時不學習、考試突擊的現象，促使學生平時就認真學習本課程。過程評價的給分標準在教學實施方案中寫明，并在開課時進一步向學生強調，這樣學生就可以目標明確，主動參與到教學中來，自覺地在平時的學習中嚴格要求自己，從根本上達到“為學而考、以考促學、終身學習”的真正目的。

6 結 語

藥物合成反應是一門與時俱進的學科，藥物合成反應的教學也需要不斷的提高和完善。通過對藥物合成反應課程的課堂教學和課外學習的改革，來提高學生學習積極性，使復雜知識簡單化、基礎知識實際化、相關知識銜接化，這樣學生易學易記，才能收到較好的效果，最終達到促進學生學習、掌握知識、學以致用的目的。