無催化劑合成芳基磺酰基吲哚的三組分反應*

蒲 凡，陳 博

(西華師范大學化學化工學院，四川 南充 637000)

吲哚化合物廣泛存在于自然界中，而且臨床醫學發現由于它具有抗菌、抗腫瘤等生物活性，在生物醫療領域研究廣泛，因此一直是國內外化學家研究開發利用的熱點分子，吲哚環被稱為芳香化合物的“指環王”。眾所周知，砜具有抑制各種酶促過程和廣譜醫藥應用的能力。因此，在吲哚體系中引入磺酰基官能團，形成3-(1-芳基磺酰基烷基)吲哚衍生物，是一種常見的做法[1-2]。此外，它們是有機合成中的多功能合成子，在廣泛的合成轉化方面有進一步的發展空間。芳基磺酰基吲哚通常通過吲哚與α-酰氨基砜的酸促進或催化Friedel-Crafts反應合成，α-酰氨基砜預先由氨基甲酸酯，醛和亞磺酸鈉制備[3]。磺酰基雜環是預官能化的3-烷基吲哚與亞磺酸鈉的親核取代反應，其底物范圍相當有限。不久前，Petrini等[4]發現了從簡單的起始原料中通過多元組分反應(MCR)優雅直接合成3-(1-芳基磺酰基烷基)吲哚，但在這個縮合反應中，需要50mol%的布朗斯臺德酸作為促進劑。鑒于磺酰吲哚化合物的重要性，仍然迫切需要制定溫和經濟的方案。一步和原子經濟的方式，MCR是快速構建分子復雜性的有力工具[5]。由于富電子吲哚核表現出對親電試劑的強的反應性，我們推測了亞磺酸盡管是一種弱酸，可能在吲哚MCRs中起到親核試劑[6]和酸啟動子的雙重作用[7-8]。本文中，我們通過吲哚、羰基和苯亞磺酸的三組分反應提供了無催化劑的3-(1-芳基磺酰基烷基)吲哚的合成。

1 實 驗

1.1 主要試劑與儀器

苯甲醛，吲哚，3-氯吲哚，4-甲氧基吲哚，4-氯吲哚，5-溴吲哚，5-硝基吲哚，苯亞磺酸鈉，濃硫酸，甲苯，四氫呋喃，二氯乙烷，1,4二氧六環，二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，碳酸氫鈉，柱層析硅膠，薄層色譜硅膠板。除特殊說明外，所有溶劑均為國產分析純溶劑，按常規方法干燥處理。

BioTOF Q高分辨質譜儀；Brucker-400 MHz型核磁共振儀；旋轉蒸發儀；電熱恒溫水浴鍋。

1.2 磺酰基吲哚化合物的制備方法

圖1 芳基磺酰基吲哚的制備Fig.1 Synthesis of 3-(1-Arylsulfonylalkyl)indoles

取一個干燥干凈的150 mL圓底燒瓶，加入磁力攪拌子和稱取5.8 g無水苯亞磺酸鈉，加入50 mL水攪拌完全溶解，冰水浴小心緩慢加入5 mL分析純濃硫酸，攪拌15 min。冷卻至室溫停止反應析出大量白色固體，用二氯甲烷萃取直到水相澄清，加入無水硫酸鈉干燥，靜止過濾旋轉蒸發儀旋干得到白色固體，真空干燥箱干燥后直接用于下一步。取干燥干凈的50 mL 圓底燒瓶，燒瓶中裝入磁力攪拌子和苯亞磺酸(624 mg，4.0 mmol)，然后用注射器加入CH2Cl2(15 mL)，將混合物攪拌10 min以完全溶解后，加入5-溴吲哚(392 mg，2.0 mmol)，將苯甲醛(0.224 mL，2.2 mmol)用注射器慢慢滴加到反應體系，并將所得溶液在室溫下劇烈攪拌2 h。TLC監測反應進行，原料5-溴吲哚完全消失后，停止反應，將反應混合物用5 mL飽和NaHCO3水溶液淬滅直到溶液至中性，然后用CH2Cl2萃取3次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發儀濃縮旋干并通過硅膠柱色譜分離純化，洗脫劑石油醚和乙酸乙酯比例為5:1，濃縮旋干得到粉紅色晶體678 mg， 產率86%。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.62(s, 1H), 7.17(dd,J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.25(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.28～7.34(m, 4H), 7.56～7.61(m, 4H), 7.75(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.83(d,J=2.01 Hz, 1H), 8.37(s, 2H);13C NMR(100 MHz, DMSO): δ 144.5, 135.9, 134.5,131.4, 126.7, 128.7, 128.5, 127.6，126.5, 125.6, 125.1, 116.1, 60.1. HRMS(ESI-TOF) Calcd for C21H16BrNO2S[M+H]+:426.3280. Found : 426.3286。

2 結果與討論

表1 反應條件的篩選

注：a：The reaction was carried out using p-toluenesulfinic acid(0.2 mmol),indole (19.6 mg, 0.1 mmol) and benzaldehyde (0.11 mmol) in 1 mL DCM for 4～6 h。

由表1數據可以看出，我們使用過量的對甲苯亞磺酸，使用二氯甲烷做溶劑考察了溫度對反應的影響，我們發現隨著溫度升高產率明顯上升。當溫度為10 ℃時，產率只有45%。原因可能是苯甲醛中的碳氧雙鍵反應活性不好，需要升高溫度來使苯甲醛活化，反應更容易進行完全，所以溫度越低產率越低。當溫度繼續升高，苯甲醛慢慢氧化為苯甲酸，反應活性降低反應產率降低。最后，我們選擇30 ℃為最佳反應溫度考察其他條件的影響。

表2 溶劑對反應的影響

注：b：The reaction was carried out using p-toluenesulfinic acid (0.2 mmol),indole (196 mg, 0.1 mmol) and benzaldehyde (0.11 mmol) in 2 mL solvent for 4～6 h.

由于最佳反應溫度為30 ℃，且近乎定量的產率。所以我們稍微篩選了一些比較常用的溶劑。含鹵素溶劑：1,2-二氯乙烷能得到不錯的收率；而醚類溶劑：1,4-二氧六環則只能得到中等偏上的收率，四氫呋喃產率比較低。但是DMF做溶劑得不到目標產物(entry 3)，我們認為其原因是DMF中含羰基，會與吲哚發生反應，得到加成產物所以得不到目標產物。因此我們選擇最優反應條件為：吲哚(1.0 eq)，對甲苯亞磺酸(2.0 eq)，苯甲醛(1.1 eq)，二氯甲烷為溶劑，30 ℃反應。

表3 底物的拓展

The reaction was carried out using p-toluenesulfinic acid (2.0 eq),indole (1.0 eq) and benzaldehyde (1.1 eq) in 15 mL DCM for 4～6 h。

通過對不同取代基的考察，我們可以發現，不管是吸電子基還是供電子基，都能得到目標化合物其產率都很高；吲哚環上溴和甲氧基取代基的產率都是接近85%，可能是鹵素溴對它的空間位阻的影響，而硝基則是吸電子基團，因為誘導效應反應受到影響。幸運的是，不管是吸電子還是供電子取代基均不影響反應的產率，均得到目標產物。

3 結 論

我們開發了一種無催化劑作用通過吲哚羰基和亞磺酸的MCR合成3-(1-芳基磺酰基烷基)吲哚的有效方法，該反應條件溫和，操作簡單成本低，并且產率非常不錯，具有潛在有機合成價值和生物醫學價值。本實驗室目前正在對該化合物在天然產物不對稱有機合成中的應用和兩性離子π-烯丙基鈀配合物的碳負離子從乙烯基環丙烷到原位形成的不飽和亞胺的共軛加成進行進一步的研究。