血清蔗糖滲透性檢測在早期胃癌篩查中的應用價值

董 敏,王 玲 綜述，陳新華△ 審校

(1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬人民醫院消化內科，內蒙古呼和浩特 010000)

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在中國，胃癌的發病率和病死率僅次于肺癌位居第2位，是中國北方最常見的惡性腫瘤[1-2]。隨著中國人口老齡化進程的加快，癌癥成為最主要的死亡原因，病死率超過70%[3]，因此，降低胃癌發病率和病死率是目前面臨的重大任務。早期胃癌多無癥狀或僅有消化不良癥狀，患者很少主動就醫，中國70%以上的胃癌患者就診時已發展為進展期，五年生存率僅為20%～40%[4]。但是在日本，胃癌的5年生存率可達80%以上，原因是日本在國內推行全民胃癌早篩查，早在1982年就開始使用雙重對比X線攝影對40歲以上的胃癌高危人群進行篩查，提高了早期胃癌的診斷率，從而降低了胃癌的病死率[5]。目前全球公認的診斷胃癌的金標準是電子胃鏡聯合組織病理學檢查，但是由于其為侵入性檢查，無癥狀患者的可接受性較差。因此，需要尋找一種準確度高、靈敏度高的無創檢測方法，以便進行大規模人群早期胃癌的篩查，提高胃癌患者的生存率與生活質量。血清學檢測具有無創、便捷等特點，適合用于臨床大規模人群的篩查。血清蔗糖滲透性檢測識別早期胃癌靈敏度高，可作為一種新型的早期胃癌篩查方法應用于臨床中，有一定的發展潛力。

1 現有的胃癌血清學篩查方法

1.1血清胃蛋白酶原(PG)檢測 PG分為PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺分泌，PGⅡ全胃黏膜均可分泌[6]，早期胃癌患者PGⅠ水平明顯降低，PGⅡ水平升高[7]。2017年底，國家消化系統疾病臨床醫學研究中心(上海)[8]首次提出了適合中國人群的血清學檢測臨界值：PGⅠ/PGⅡ<3.89、胃泌素-17>1.50 pmol時，胃癌發生風險顯著增高。但是血清中PGⅠ和PGⅡ的水平與個體的年齡、性別、HP感染有關[9]。KIM等[10]的研究也得出了上述結論，同時研究者還指出血清PG水平可能與體質量、體表面積、吸煙飲酒史、腫瘤位置、深度、病理組織類型等也有一定的關系。綜上所述，血清PG水平與人群個體差異有關。所以用PG法對早期胃癌篩查受到了一定的限制，還需對胃癌高危人群進行大樣本研究，設定不同群體的PG檢測臨界值，以提高PG檢測的準確性。

1.2腫瘤標志物檢測 HERBERMAN[11]在1978年提出腫瘤標志物這一概念，將其定義為由腫瘤細胞或組織產生的與腫瘤形成、發生、發展相關的物質，或是宿主對體內新生物發生免疫反應而產生并進入血液或組織液中水平明顯高于正常參考值的一類生物活性物質。目前臨床常用的腫瘤標志物大多根據生物化學特性和免疫學特性進行分類，包括癌胚抗原、糖類抗原、酶類、激素類等。俱瑗[12]研究發現同時檢測癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原24-2、糖類抗原72-4這4種腫瘤標志物，可以提高診斷早期胃癌的準確性。侯陳鳳等[13]研究證明在胃癌患者中，糖類抗原72-4、胸苷激酶1水平明顯增加，而且糖類抗原72-4與胸苷激酶1、PGⅠ聯合檢測，水平異常為胃癌發生的高危因素。但是臨床常用的胃癌標志物識別早期胃癌的靈敏度、特異度較差[14-15]，篩查早期胃癌缺乏有意義的腫瘤標志物，因此限制了其臨床應用。MG7為中國自主發現的新型胃癌標志物，診斷胃癌的靈敏度與特異度均高[16]，可用于早期胃癌篩查，值得進一步研究。

1.3幽門螺桿菌(HP)檢測 HP感染與胃癌的發生存在顯著的相關性，HP感染率高的地區，其人群胃癌的發病率也高。日本通過檢測血清HP免疫球蛋白G抗體和PG水平篩查早期胃癌，根據檢測結果的陰陽性分A：HP(-)、PG(-)；B：HP(+)、PG(-)；C：HP(+)、PG(+)；D：HP(-)、PG(+)4組，D組胃癌風險最高，其余依次為C、B、A組[17]。此外，用上述方法對早期胃癌進行篩查，檢出率比X線高3倍且價格低于用X線篩查[18]。然而關于此方案的分組還存在爭議，缺乏一個準確的HP臨界值來確定各組中的相對胃癌高危患者。不同的臨界值用來區分不同的HP感染階段，對于那些感染相對嚴重患者進行內鏡檢查更有意義，可以減少不必要的醫療資源浪費[19]。目前該方案缺乏這種HP抗體滴度臨界值的共識，所以還需要不斷完善HP檢測方法。

2 蔗糖滲透性檢測

蔗糖滲透性檢測是利用胃黏膜上皮緊密連接遭到破壞后可允許蔗糖等大分子透過的原理去測定蔗糖的滲透量。正常胃黏膜不允許水、蔗糖等大分子物質通過，食物中的蔗糖進入小腸后在酶的催化作用下，水解生成葡萄糖和果糖，然后進入各自的代謝路徑經體循環被機體吸收，所以在機體尿液和血液中一般檢測不到蔗糖分子。當機體胃黏膜的連續性遭到破壞后，蔗糖大分子可透過胃黏膜進入血液，從尿液中排出，利用蔗糖磷酸化酶法可自動測定血清和尿液中蔗糖水平[20]。

MEDDINGS等[21]最早在1993年開始用兔子模型來研究尿液蔗糖滲透性檢測與胃疾病的關系，提出由非甾體類消炎藥和乙醇導致的無臨床癥狀的胃黏膜損傷可以使蔗糖滲透性增加，該結果同樣適用于人。隨后在1994年，SUTHERLAND等[22]選取189例胃腸科住院患者在15 min內攝入450 mL含有100 g蔗糖的混合溶液，5～10 h后收集尿液，用高效液相色譜技術或標記化合物的閃爍計數法測定尿液中蔗糖水平。實驗結果顯示蔗糖滲透性識別胃潰瘍、重度胃炎、淺表性胃炎的靈敏度分別為84%、68.8%、15.8%，預測胃黏膜異常的特異度為96%。研究者發現重度胃炎患者和胃潰瘍患者蔗糖透過性明顯升高，淺表性胃炎和十二指腸潰瘍患者胃黏膜的蔗糖滲透性增加不明顯。上述發現可高效地識別胃黏膜癌前病變，尤其對早期胃癌的篩查具有高效性。RABASSA等[23]于1996年的實驗證明蔗糖滲透性檢測識別淺表性胃炎、十二指腸炎、重度胃炎的靈敏度分別為17%、29%、67%，HP感染對蔗糖滲透性影響很小。1997年，GOODGAME等[24]利用高效液相色譜法測定HP陽性患者與HP陰性患者尿液蔗糖排出量得出了與RABASSA等[23]相似的有關HP感染與蔗糖透過性的結論。1998年，KAWABATA等[25]用陰離子交換高效液相色譜法測定105例有腹痛、嘔血、便血癥狀的患者、12例胃癌未做手術的患者(5例早期胃癌、7例進展期胃癌)、32例健康者尿液蔗糖水平，實驗結果證實胃癌、胃潰瘍患者尿液蔗糖排出量明顯高于內鏡下胃黏膜正常的患者，早期胃癌與進展期胃癌蔗糖滲透量差異不顯著，其識別胃癌的靈敏度為91.7%。識別胃潰瘍、淺表性胃炎、重度胃炎的靈敏度分別為79.4%、19.4%、47.4%。同時KAWABATA團隊認為潰瘍的部位和數量，不會影響蔗糖的透過性，蔗糖滲透性與潰瘍的大小有關，潰瘍面積越大，蔗糖滲透性越高。該研究團隊檢查12例胃癌患者術后切除的組織發現均有潰瘍性病變。此實驗中的每一個患者不會因為攝入蔗糖溶液而發生惡性、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應。隨著以上學者的不斷深入研究，筆者可知尿液蔗糖滲透性檢測與診斷胃癌二者之間的關系越來越密切：從最初蔗糖透過量的改變可發現胃黏膜損傷到預測胃黏膜異常的高特異度，再到識別胃潰瘍、重度胃炎的高靈敏度，后續研究得到其診斷胃癌的靈敏度為91.7%。總之，20世紀90年代國外學者進行的一系列尿液蔗糖滲透性檢測與胃疾病相關研究為蔗糖滲透性檢測用于臨床早期胃癌的篩查奠定了理論基礎。

SHISHIDO等[26]對實驗組(包含11例胃潰瘍、13例早期胃癌、7例進展期胃癌)和對照組(32例健康者)進行蔗糖滲透性檢測，在內鏡確診胃疾病的基礎上，實驗對象分別在15 min內空腹攝入450 mL含有100 g蔗糖的混合溶液，溶液攝入后的15、30、45、60、75、90、120、180、240、300 min收集實驗組與對照組的血清樣本，尿液樣本在攝入溶液5 h后收集，用蔗糖磷酸化酶法自動測定血清、尿液中的蔗糖水平。研究結果表明：在攝入蔗糖溶液15 min后血清蔗糖水平明顯增加，60 min時達峰值，胃潰瘍、早期胃癌、進展期胃癌患者血清蔗糖滲透量在此時顯著高于健康者，以血清蔗糖水平15.4 μmol/L為臨界值，識別進展期胃癌、早期胃癌、胃潰瘍靈敏度分別為100%、92.3%、100%；尿液蔗糖滲透性檢測的臨界值為95 g，其診斷進展期胃癌、早期胃癌、胃潰瘍靈敏度分別為100%、76.9%、100%。由上述實驗可知血清蔗糖滲透性檢測不僅減少了患者就診所需的時間，而且提高了診斷早期胃癌的準確性。隨后該實驗組繼續深入研究：選取90例研究對象進行蔗糖滲透性檢測，實驗結果證明尿液蔗糖滲透性檢測識別胃潰瘍、早期胃癌、進展期胃癌的靈敏度分別為94.4%、88%、100%[27]。當胃潰瘍、早期胃癌治療之后，尿液蔗糖排出量明顯減少。此次實驗選取尿液作為檢測樣本可能是因為和獲得血液樣本相比較，獲取實驗對象的尿液更容易。

SJOSTEDT等[28]選取22例慢性萎縮性胃炎患者與21例健康者，在內鏡下取胃體、胃竇、十二指腸三個部位的組織，根據悉尼系統[29]對上述3個部位組織進行分級分期(分級用來衡量炎癥程度，分期反映萎縮(伴或不伴腸化)的范圍)。內鏡活檢4 d后，兩組研究對象分別在15 min內空腹攝入含100 g蔗糖的水溶液500 mL，5 h后收集尿液，用氣相色譜—質譜分析法測量尿液中的蔗糖水平。研究發現萎縮性胃炎患者尿液中蔗糖排出量顯著高于健康者，且蔗糖排出量與慢性胃炎分級成正比而與萎縮范圍無關。腸上皮化生與蔗糖滲透性增加有一定的關系，具體什么關系尚不明確。但是實驗結果證實蔗糖滲透性檢測可以診斷以慢性萎縮性胃炎為背景產生的一系列胃疾病，尤其是破壞胃黏膜連續性的疾病。

3 血清蔗糖滲透性實驗的臨床應用價值分析

胃惡性腫瘤的發生是一個長期的、多因素造成的分階段多步驟過程。包括淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生4個階段[30]。據研究癌變過程的背景是黏膜萎縮，而伴有化生腺體的萎縮區是導致胃癌的組織學基礎，在此發生細胞表型和基因型的多階段改變，萎縮范圍和癌危險之間呈線性關系。胃黏膜萎縮是發生上皮內瘤變的主要基礎[31-32]。張生君等[33]研究也認為慢性萎縮性胃炎是重要的癌前病變，慢性萎縮性胃炎患者胃癌發生率明顯高于胃黏膜非萎縮者，研究者觀察發現胃潰瘍就是在胃黏膜萎縮的基礎上發生的，胃潰瘍發生率與胃黏膜萎縮程度成正比。

在外國學者的眾多研究中，雖攝入蔗糖溶液的量、檢測蔗糖滲透性的方法不完全統一，但結果大致相同：蔗糖滲透性可以準確地檢測胃潰瘍、胃萎縮、胃癌等胃疾病，且靈敏度高。所以蔗糖滲透性檢測適用于篩查臨床早期無癥狀胃癌高危人群。此外，通過研究者的實驗可知HP感染對蔗糖滲透量的影響較小，由酒精、非甾體類消炎藥所致的無癥狀胃黏膜損傷可以使蔗糖滲透量增加。這些結論顯示出了蔗糖滲透性檢測用于臨床診斷胃疾病的優勢。內鏡檢查固然重要，是診斷胃癌的金標準，然而由于其為侵入性檢查，存在一定風險，給被檢者帶來心理與生理上的壓力，大多數無癥狀的早期胃癌患者難以接受內鏡檢查。對于麻醉狀態下的內鏡，目前沒有準確的評分來估測麻醉程度和患者麻醉過程中的舒適度，當麻醉過深時，患者有可能呼吸暫停，年齡過大時也增加了麻醉的風險。因此蔗糖滲透性檢測可能是更合適的一種方法用來篩查早期無癥狀胃癌危險人群。

血清蔗糖滲透性檢測識別早期胃癌的靈敏度高，可作為一種新型無創的早期胃癌篩查方法應用于臨床當中[26]。與尿液蔗糖滲透性實驗相比較血清蔗糖滲透性實驗易被目標人群接受，其測定血清中的蔗糖水平不但簡便快捷，而且提高了診斷早期胃癌的準確性[34]。另外，轉化酶方法不太適合用于血清蔗糖檢測，因為會影響樣本中的蔗糖水平。高效液相色譜法檢測蔗糖水平準確應用廣泛，但是此方法費時、費力、費用昂貴，性價比低。而蔗糖磷酸化酶法簡便快速既可用于尿液蔗糖水平檢測也可用于血清蔗糖水平檢測且提高了血清蔗糖水平檢測的準確性[20]。因此用蔗糖磷酸化酶法檢測血清蔗糖水平很可能成為最簡便、人群最易接受的早期胃癌篩查方法。

與其他檢測胃癌的血清學方法相比較，胃壁運動狀態、胃液分泌調節的改變可能會影響血清蔗糖滲透性檢測的準確性：慢性萎縮性胃炎存在胃排空時間增加的現象，蔗糖滲透性增加是否與胃排空時間增加有關，尚存在爭議；夜間禁食使胃液分泌減少，晨起空腹攝入蔗糖溶液后，胃液低分泌狀態影響蔗糖吸收，導致血液中、尿液中蔗糖排出量增加，可能是造成該實驗誤差的一個來源。而對于血清蔗糖滲透性的增加是胃癌發生、發展過程中的一個環節，還是導致人群易患胃腸道腫瘤的一個原因，其作用機制還未完全明確，有待進一步研究與探討。此外，血清蔗糖滲透性檢測識別胃潰瘍的高靈敏度也可能會減弱該實驗對胃癌篩查的重要性。目前關于血清蔗糖滲透性實驗的研究不多見，蔗糖在健康者與胃癌患者體內的具體變化模式還不太清楚，因此還需要進行大規模的前瞻性研究并且與其他早期胃癌篩查方法做大量的比較，以確定其在早期胃癌篩查中的意義。最后，若能減少胃癌高危人群蔗糖溶液的攝入量，則蔗糖滲透性檢測會更加人性化。

4 小 結

自2000年以來日本已經將胃鏡檢查作為胃癌普查的直接方法，進一步提高了早期胃癌的發現率，達到了68%，成績顯著[35]。但由于中國人口基數大，地域性明顯，不能將胃鏡作為胃癌普查手段[36]。血清蔗糖滲透性檢測作為一種無創、經濟、靈敏度高的血清學檢查手段，可用于中國無癥狀胃癌危險人群的篩查。早期發現可疑患者，縮小內鏡檢查的范圍，做到早診斷，早治療，提高治愈率，實現胃癌的二級預防。同時對篩查異常的患者在內鏡下觀察胃黏膜并取活檢，以便實施相應的干預，實現胃癌的一級預防，降低人群胃癌病死率。此外，血清蔗糖滲透性檢測也可對HP感染、長期服用非甾體類消炎藥、暴露于酒精的人群進行胃黏膜損傷的評估與胃疾病的監測，而且此方法還可以對接受內鏡下早期胃癌切除術后的患者進行長期隨訪。

總的來說，血清蔗糖滲透性檢測對于發現早期胃癌有一定的優勢，雖然血清蔗糖滲透性檢測離應用到臨床早期胃癌的診斷還有一段距離，但是由于其識別早期胃癌的高靈敏度、無創性等特點有望成為無癥狀胃癌風險人群最易接受的早期胃癌篩查方法，發展前景廣闊。