研究開發出治療難治性癌癥的新方法

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路可以將細胞外信號轉導至細胞內，通過三級激酶級聯的形式傳導細胞信號，從而調控細胞的增殖、分化、凋亡、炎癥反應以及血管發育等生物學功能。

其中，RAS-RAF-MEK-ERK通路的信號在超過30%～40%的人類癌癥的表現為被動過度激活，如大部分的由BRAFV600、非BRAFV600(非典型BRAF)、NRAS和NF1突變體驅動的晚期黑色素瘤。Ⅰ型RAF抑制劑(RAFi)，如vemurafenib、dabrafenib等能成功用于治療晚期BRAFV600MUT黑色素瘤，但癌細胞常會產生耐藥性導致患者癌癥復發。作為單藥，MEK1/2變構抑制劑(MEKi)，如cobimetinib、trametinib等在存在RAF和RAS突變的多種惡性腫瘤(例如BRAFV600MUT和NRASMUT黑色素瘤)中只能產生有限的療效。

美國加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心的研究人員認為，Ⅱ型RAFi與標準MEKi聯合使用可有效治療上述癌癥。為了測試該藥物組合治療的有效性，研究人員開展了人源性黑色素瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌和結腸癌模型及模仿這些人類癌癥的小鼠腫瘤模型實驗，以研究Ⅱ型RAFi和MEKi的組合如何影響癌細胞內的MAPK途徑以及機體的抗癌免疫細胞，達到抑制耐藥性克隆實現長期應答的效果。

正常情況下，RAS-RAF-MEK-ERK途徑中活化后的RAF與下游的MEK蛋白結合進而使MEK激活，激活后的MEK進一步再激活下游ERK，以發射促進生長的信號。實驗結果顯示：兩種藥物分子能分離RAF復合物中的MEK，減少MEK/MEK二聚化，并使獲得性耐藥的腫瘤亞群中的MEK與ERK脫鉤，達到有效持久地阻斷MAPK途徑的效果，進而抑制癌癥。

研究的相關結果于202年12月14日發表在《Cancer Discovery》期刊上。