TCF4基因突變所致皮特-霍普金斯綜合征1例

詹英杰，藍 悅，文 宇，侯書靈，林駿馳 （廣東省湛江市婦幼保健院，廣東湛江 524038）

提 要：皮特-霍普金斯綜合征(PTHS)是一種罕見的神經發育障礙性疾病，臨床特征包括特殊面容、小頭畸形、智力障礙、運動及語言發育障礙等。該文報道了1例TCF4突變[c.1619A>G(p.Asp540Gly)]所致的PTHS。

1 病例資料

患兒，男，孕1產1，足月剖腹產，父母非近親結婚，無家族遺傳病史，母親孕期、產程及臍帶、胎盤無特殊，出生體質量3.0 kg。 出生后有膽紅素增高，藍光治療后好轉。11月齡時，獨坐不穩，被動抓握不穩，落后于同齡兒。體查：小頭畸形，雙眼外眥上斜，眼距寬、鼻梁低平、鼻翼寬、嘴唇厚，雙手通貫掌，兩個足趾短小，肌張力降低，伴雙眼視覺異常、胃腸道功能紊亂。CT見左側側腦室及三腦室擴大，雙眼重度散光。格賽爾(Gesell)兒童智力測驗發育商(DQ)，適應性36分，粗大運動41分，精細運動34分，語言53分，個人-社交42分，提示重度發育遲緩。血尿遺傳代謝、染色體未見異常。2歲時復診，未能四點跪及四爬，能扶站、扶走片刻，未能獨站、獨行，主動抓物、互換玩具可，未能拇食指捏物，未能分辨生熟人，叫名字無反應，偶可發“baba、mama”音，未出現有效語言。頭顱 MRI，左側腦室增寬。左眼重度散光，右眼正常。格賽爾(Gesell)兒童智力測驗評分適應性20分，粗大運動31分，精細運動24分，語言23分，個人-社交28分。智商水平及臨床癥狀呈發育性倒退。

經患兒父母知情同意后，對基因組DNA進行全外顯子組捕獲和測序，并行一代測序驗證，在編碼區發現c.1619A>G(p.Asp540Gly)，為新發錯義變異。診斷為皮特-霍普金斯綜合征(PTHS)。

3歲時隨訪，能扶走數步，能獨站，獨走不穩易摔跤，可主動抓物入口，無意識叫“爸媽”，不能指認五官，聽指令差，無安全意識，不能示意大小便。格賽爾(Gesell)兒童智力測驗評分適應性22分，粗大運動32分，精細運動31分，語言28分，個人-社交36分。智商水平相當于1歲2個月兒童發育水平，特殊面容及臨床癥狀基本同前。

2 討論

PTHS是一種罕見的神經發育障礙疾病，其特征在于特異性的面部特征(深陷的眼睛、高鼻根、突出的鼻梁、寬大的鼻孔和向下翻鼻尖、短人中、寬口、牙齒間隔寬)，運動及語言的發育落后，重度的智力殘疾，常伴過度通氣、癲癇、便秘、視力問題、刻板運動等。患者可能表現有輕微骨骼異常，包括手腳短小、指彎曲、斷掌、跖骨短等。腦部MRI可有胼胝體發育不良、腦室擴大等異常[1]。根據臨床癥狀表現結合基因檢測發現TCF4等位基因的突變，或其所在的染色體區域(18q21.2)的復制或丟失可以確診本病。

該病于1978年首次報道，2例彼此無關聯的患者具有相似的面部特征、發育遲緩、智力障礙、過度通氣和杵狀指[2]。直至2007年，才發現了位于的18q21.2.的TCF4基因(MIM，602272)與此相關[3-4]。隨著日益增多的病例報道，我們對PTHS的相關表型和預后有了更多的了解，但迄今仍未被完全理解，受影響的個體可能沒有文獻報道的所有癥狀，僅有數個癥狀吻合，但每個病例的癥狀又不盡相同，基因檢測后發現與TCF4有關，從而確診。TCF4與神經發育密切相關，調節幾種關鍵神經發育基因的表達[5-6]。PTHS是TCF4突變引起的神經障礙性疾病中的一種，TCF4突變引起PTHS，其主要機理在于TCF4突變影響了E蛋白的表達，在表型與PTHS不一致的兒童中也發現了TCF4突變[7-8]，TCF4突變多引起精神分裂癥和智力障礙[9]。此后的 4年間，發現了TCF4基因部分缺失、移碼、無義、剪接位點和錯義突變的78 例PTHS患者，其中除了2例患者突變一致，其他病例的突變類型各不相同，未發現家系發病；另外還有27例18q缺失，缺失部分包括TCF4基因，但未診斷為PTHS的患者[10]。大多數錯義突變聚集在蛋白質的bHLH結構域[11]，影響相關蛋白的轉錄活性。2011年發現了位于7q33q36的CNTNAP2和2p16.3的NRXN1突變也會導致類似于PTHS的表型，為常染色體隱性突變[12]，并被命名為Pitt-Hopkins樣綜合征1(PTHLS1，MIM，610042)和Pitt-Hopkins樣綜合征2(PTHLS2，MIM，614325)。到目前為止，臨床癥狀體征結合基因檢測仍是此病診斷最直接有效的方法。各國對 PTHS 的診治各不相同，尚未有統一標準，基于英國和荷蘭已知患者數量，發病率約為 1/22.5 萬～1/30萬[13]。

對101 例PTHS 患者的調查結果顯示，基因突變類型，點突變、小片段缺失或插入、大面積缺失分別占40%、30%和30%。對其中47 名提供圖片的病例進行統計，發現不是所有患者的面部特征都十分典型，只有24 例具有所有PTHS典型面部特征[14]。隨著PTHS報道的增多，2019年國際專家第一次形成共識[13]，推薦以下診斷標準：高特異性特殊面容(狹窄的前額，眉尾稀疏，寬大的鼻梁、鼻脊、鼻頭，寬鼻翼，臉頰飽滿或面部中部寬，大嘴巴或雙唇厚或丘比特弓上唇，耳輪加厚或折疊，以上7項每項計1 分)，嚴重的智力障礙及言語的缺失(少于 5個詞)(計2 分)，異常呼吸模式(包括間歇性過度通氣、呼吸暫停中的 1～2 項)(計2 分)，其他癥狀(近視、便秘、手部異常包括手指細或手掌問題、步態異常)(各計1分)。總分>9分可以直接確診，若6～8分需要進行進一步的基因檢測。本文患兒存在特殊面容、智力低下等，按照國際共識的診斷標準打分，可達8分，未達直接診斷標準，基因檢測結果明確其診斷。目前該病尚無特效療法，以康復功能訓練為主。其預后與基因突變的位點有關。

PTHS病例在國內鮮少報道，特殊面容、小頭畸形、智力障礙、運動及語言發育障礙對TCF4基因突變導致的PTHS病例有提示作用，基因檢測可明確診斷。本文病例以運動發育遲緩起病，面容特殊，經過康復治療后未見明顯進步甚至呈現發育性倒退。對于面容特殊的患兒，臨床上無法解釋其癥狀表現，或有發育性倒退時，應警惕遺傳疾病，應早期予以遺傳學檢測，明確病因。