系統性紅斑狼瘡合并非原發性膽汁性肝硬化患者的臨床特征

王娟娟 施宏瑩 鄭世灘

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)患者合并的肝硬化常為原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)。臨床上診斷為該病的患者肝硬化病情一般較為溫和，進展緩慢。但也有一小部分SLE患者合并的肝硬化為非原發性膽汁性肝硬化，這些患者病情與PBC不同，常常較重，進展迅速，預后較差。本文通過對這部分患者的臨床特點進行分析，以期提高對該病的認識。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2013年1月至2019年1月在福建醫科大學附屬第二醫院住院治療的11例SLE合并非原發性膽汁性肝硬化患者的臨床資料，SLE的診斷標準符合2009年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR) 修訂的SLE分類標準[1]。非原發性膽汁性肝硬化為有典型的肝硬化影像學表現，AMA陰性，且ALP升高小于正常值上限的2倍。

二、方法

收集SLE合并非原發性膽汁性肝硬化患者的一般信息、臨床表現、實驗室檢查、治療及隨訪結果。

結 果

一、一般情況

11例患者均為女性，年齡32～81歲，中位年齡57歲；11例患者均為首次診斷肝硬化，出現癥狀的時間為2 d～5年；4例既往有SLE病史，病程2年～11年，7例患者以肝硬化首發后診斷SLE。SLE的主要表現為腎炎、血細胞減少、肺動脈高壓，1例出現脾梗、腦梗及升結腸缺血；3例患者合并乙型肝炎，2例合并肝癌，1例患者合并丙型肝炎；11例患者病情均危重。

二、臨床表現

11例患者中轉氨酶升高10例，其中8例患者AST>ALT；7例患者膽紅素升高，其中5例患者以直接膽紅素升高為主，2例患者膽紅素升高至280 μmol/L，且未合并乙型肝炎或腫瘤；8例患者出現ALP輕度升高(<2倍上限)。7例患者出現血細胞減少；5例患者出現凝血異常；7例有腹水的表現；4例脾大；2例食道胃底靜脈曲張；3例出現肝性腦病，其中2例合并肝腎綜合征。

三、實驗室檢查

11例患者ANA均陽性，且均為1∶1 000及以上陽性；其中抗SSA陽性患者5例，抗RO-52陽性6例，抗CB陽性3例；11例患者中10例補體均下降；抗ACL在1例患者中檢測到輕度升高(<2倍上限)；抗β2-GPI在3例患者檢測到輕度升高(<2倍上限)；7例患者Coombs試驗陽性；11例患者自身免疫性肝病抗體均陰性；6例患者的AFP升高，1例合并肝癌患者達8759 ng/mL，余5例均小于200 ng/mL。7例患者CA125升高，最高為1 000.37 U/mL(參考值≤35 U/mL)，且無明顯婦科腫瘤的證據；5例患者CA199升高，最高值為266 U/mL(參考值≤27 U/mL)；6例患者LDH升高，但均未超過正常的3倍。

四、治療及預后

11例患者均未使用免疫抑制劑，8例使用激素，1例抗HBV治療；3例以肝硬化首發診斷SLE的患者出院1 d后死亡，1例1年后死亡，2例病情穩定，1例失訪；3例既往有SLE基礎的患者失訪，1例目前病情穩定。

討 論

國內報道 SLE相關肝損傷發生率為 23%～27%，且多為輕、中度損傷，發生嚴重肝損傷的僅占 1%左右[2]。本組11例SLE合并非原發性膽汁性肝硬化的患者均屬于嚴重肝臟損傷。

Chowdhary 等[3]回顧分析40例合并有晚期肝損傷的SLE患者， 發現單純SLE并發門脈高壓、肝硬化或肝性腦病的罕見，多半是因為同時有基礎肝病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。而本文11例患者中只有3例患者同時合并乙型肝炎，2例合并肝癌，而自身免疫性肝病的相關抗體也都陰性，這可能與本研究的樣本量較小有關，單純SLE合并的肝硬化是否更為罕見仍需要擴大樣本量證實。2例患者未行肝臟病理檢查，其肝硬化是否為SLE本身所致尚不明確。乙型肝炎和肝硬化與自身免疫病之間存在很多交叉的地方，錯綜復雜常常難以鑒別，包括臨床表現和自身抗體。HBV通過分子模擬機制或直接感染淋巴細胞的方式誘導自身抗體的產生，協同HBV損傷機體，出現肝硬化或肝癌。有學者對慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化進行 ANA檢測，結果顯示肝硬化組ANA陽性率大于乙型肝炎組，同時認為隨著自身免疫反應的加劇，乙型肝炎病程亦隨之進展，兩者間存在相互促進的關系[4]。SLE的發病機制并不完全清楚，乙型肝炎肝硬化本身存在免疫紊亂，因此臨床上要鑒別二者相對困難。一般認為，肝癌及乙型肝炎患者血清體內本身可存在低效價的自身抗體，但高效價的自身抗體則與自身免疫性疾病相關。但二者本質上的區別仍需要更多的研究來揭開。

本研究中，轉氨酶升高的患者以AST為主，膽紅素升高的患者以直接膽紅素升高為主，而ALP輕度升高。這與乙型肝炎肝硬化不同，SLE合并的肝硬化可能通過不同的機制主要損傷肝細胞的線粒體以及小膽管。2例患者膽紅素升高至280 μmol/L。Runyon等[5]首先提出在 SLE 基礎上可有肝臟嚴重受累, 但引起肝硬化失代償、黃疸少見。本文2例患者膽紅素達到10倍左右的升高，最后均在出院1 d后死亡；7例出現血細胞下降的患者主要以血小板為主，血小板多數在使用激素后短時間內上升而后又下降，故推測血細胞的減少由免疫性及脾亢的因素共同參與。5例患者出現凝血異常，其中以纖維蛋白原的恢復最為緩慢；這類患者肝臟纖維蛋白原的合成功能受損可能較為嚴重。3例在住院的過程中出現肝性腦病，其中2例合并肝腎綜合征，2例在出院后1 d即死亡，出現肝性腦病及腎功能不全是預后不良的因素。

本組11例患者ANA均為高滴度陽性，抗ENA以抗SSA、抗RO-52陽性為主，這與SLE本身易出現抗SSA、抗RO-52相一致；其中有3例抗著絲點蛋白呈強陽性，其在單純SLE患者中的陽性率較低。抗著絲點蛋白陽性的患者常可伴發原發性膽汁性肝硬化，而本組患者均為非原發性膽汁性肝硬化患者，故推測著絲點蛋白與SLE出現肝硬化有一定的相關性。分別在1例及3例患者中檢測到抗ACL、抗β2-GPI抗體陽性。值得注意的是，肝硬化患者本身有可能出現磷脂抗體或狼瘡抗凝物的陽性，并且與血栓形成相關，這與SLE繼發的抗磷脂綜合征類似。有學者報道1例47歲女性肝硬化患者出現抗心磷脂抗體，經過肝臟移植后，抗心磷脂抗體恢復正常[6]。有學者對73例肝硬化患者研究發現， 9例被檢測到狼瘡抗凝物，9例出現血栓的患者半數以上狼瘡抗凝物或抗磷脂抗體陽性[7，8]。本組1例出現腦梗、脾梗、腸缺血的患者為β2-GPI陽性，但因條件受限，未對狼瘡抗凝物進行檢測。這些抗體的出現究竟是由于SLE本身或是肝硬化所致，未能定論，還需要更多的研究來揭示。補體亦是如此，10/11例患者的補體均減低。國內學者亦觀察到肝硬化并脾亢患者術前補體減低，而脾切除術后出現補體 C3 升高，考慮可能與補體 C3 參與脾臟單核巨噬細胞吞噬血細胞過程被消耗有關[9]。

除外2例肝占位的患者，半數以上的患者腫瘤標志物升高，其中1例CA125升高近30倍，1例CA199升高近10倍，但未找到明顯腫瘤的證據。這2例患者病情重，住院期間均出現肝性腦病、多器官的損傷，出院后1 d死亡。CA125、CA199對腫瘤的診斷特異性相對較差，SLE并非原發性膽汁性肝硬化可出現陽性，其明顯的升高可能是病情預后不佳的標志。

11例患者中目前只有3例病情相對穩定，其余均失訪或死亡，本病整體預后較差。3例好轉的患者中1例是SLE并嚴重肺動脈高壓，隨訪2年，經過規律的激素治療，肺動脈高壓轉為輕度，肝臟功能穩定；1例是合并乙型肝炎的患者，隨訪3年，規律抗病毒治療，未使用激素，HBV轉陰，抗核抗體滴度下降，各器官功能穩定。1例出院后未服藥自訴情況良好，但未復查。

SLE合并非原發性膽汁性肝硬化以女性多見，病情常危重；不少患者以肝硬化首發發現SLE，這類患者預后更差；出現肝性腦病、腎功能不全或膽紅素、CA199、CA125明顯升高可能是預后不良的因素；對既往有SLE基礎的患者規律治療SLE，對合并乙肝病毒感染的患者規律抗病毒治療可能改善預后。