原發性肝癌發病機制和治療的最新進展

張鷺 江建寧

近20年，在原發性肝癌(HCC)的發病機制、早期發現、診斷、分期、治療等方面的認識已有顯著提高。首先，HBV/HCV感染與HCC發生的直接相關性已經被認識。在預防和監測方面，已經確定普及乙肝疫苗接種、超聲監測(包括/不包括甲胎蛋白檢測)可為有風險的患者提供臨床益處。基于無損成像的HCC的診斷標準已于2001年確立。在HCC的發病機制方面，自從P53突變首次被發現以來，伴隨著近年來突變領域和分子詳細類別的確定，已有重大進展。在疾病分期方面，奧田(Okuda)11分期方法已于1999年被主要用于西方國家的巴塞羅那(BCLC)分期方法取代，香港分期方法則在近年來主要在亞洲使用。就治療方面而言，1996—2001年發生了重大進步，確定外科切除術、移植手術、局部消融術的適應征，2002—2003年則把化療栓塞確立為標準治療手段。對局部治療反應的評估最初采用歐洲肝臟病學會(EASL)標準，最近采用實體瘤療效評價標準(RECIST)/改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)。在晚期HCC的治療方面，索拉非尼成為HCC治療中第一個有效的系統性分子靶向藥物，證實數個酪氨酸激酶抑制劑(樂伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗)可產生臨床受益，免疫檢查點分子也可以作為腫瘤免疫治療或聯合治療的藥物靶點。聯合用藥策略(阿特珠單抗加貝伐單抗)正成為未來幾年的新金標準。與此同時，對肝內膽管癌(ICCA)發病機制、診斷和治療的了解也取得了重大進展，首部ICCA診治指南也已問世。一線全身化療(吉西他濱和順鉑)和輔助化療(卡培他濱)已建立實踐標準。由于一些重要的分子驅動(FGFR2融合，IDH1突變)的發現，在Ⅱ期臨床試驗中有著肯定療效的藥物，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗[1]。

一、HCC的發病機制

上世紀80、90年代，對HCC發病機制研究的主要進展有：(1)發現P53突變是導致肝癌的關鍵驅動基因，黃曲霉毒素B1(AFB1)與HCC密切相關。(2)詳細解析乙型肝炎病毒的致癌作用，例如插入誘變突變。(3)轉基因小鼠模型在HCC發生、發展的研究中得到廣泛應用[2-4]。

在近10多年里，新一代測序技術的突破，研究者對HCC分子發病機制的認識有了顯著提高。來自全外顯子組和全基因組測序的數據發現肝癌發生過程中涉及的主要通路包括： P53細胞周期信號通路、WNT/β-catenin、表觀遺傳修飾、氧化應激信號通路、PI3K/AKT/MTOR 和RAS/RAF/MAPK通路。這些通路均為肝癌發生過程中重要的調控通路[5]。這些新數據幫助我們理解了HCC基因改變和轉錄改變之間的聯系，以及確定HCC亞組的臨床和病例特征。

最近的研究表明，微生物群在腫瘤的發病機制中起著關鍵作用。微生物群在腫瘤發生發展中的作用、與抗腫瘤免疫應答的關系，以及與包括細胞毒性化療和免疫療法的全身治療反應的關系，近年來已在包括HCC在內的癌癥中得到描述。Schwabe等[6]強調微生物群在HCC發生、發展中的作用，并將其作為一個潛在治療靶點。

動物模型作為重要的研究手段，在HCC發生、發展機制研究中發揮了不可或缺的作用。其中臨床前模型是一個了解肝癌的發病機制和測試針對免疫系統和信號通路的新藥的有用工具。這些模型能再現人類HCC并識別對治療原發性肝癌可能有用的新藥[7]。

二、HCC的流行病學和監測的新動向

在過去的數十年里HCC流行病學發生了重要轉變。HCC最初主要歸因于慢性HBV和HCV 感染人群。但現在隨著HBV疫苗的在全球各國的普遍應用，及小分子直接抗病毒藥物的問世，HCV 感染治愈率明顯提高， HBV、HCV相關肝癌正逐漸減少。而由于現階段人們生活水平的改善以及飲食習慣的改變，肥胖、糖尿病、代謝綜合征和酒精性肝硬化等逐漸上升為全球性的健康問題，與之相關的HCC的發病率也日益成為醫學界關注的焦點[8]。

而肝癌流行病學的變化會對腫瘤的監測策略產生影響。最常用的監測是血清生物標志物、B超、瞬時彈性成像技術、CT和MRI。Singal等[9]發現AFP是診斷HCC的血清生物標志物，多年來運用廣泛，但其在小HCC和早期HCC中不敏感。目前已報道數種肝癌生物標志物，但很少有新的生物標志物在臨床實踐中有價值。改善診斷性能的最合理策略可能是將AFP與HCC的其他生物標志物組合使用。AFP與另一種臨床上使用的HCC生物標志物-γ-羧基凝血酶原(DCP)的組合可提高敏感性，在一定程度上改善原發性肝癌實驗室診斷的現狀，但對于早期HCC診斷的改善不顯著[10]。血清GP73在肝硬化階段存在普遍的異常升高，不推薦應用于原發性肝癌的實驗室診斷[11]。

常用于監測篩查肝癌的影像學檢查手段包括B超、CT和MRI。B 超方便快捷、費用低等優勢使其成為HCC診斷中最常用的檢查手段。多項指南均建議，對直徑<1 cm的肝臟結節，應每3～6個月復查1次B 超。超聲影像聯合肝癌腫瘤標記物在早期肝癌篩查監測中具有重要意義。肝癌腫瘤標記物特別是AFP能夠對B超篩查HCC形成一個有效的補充，特別在早期HCC篩查方面更具優勢[12]。

CT掃描可使HCC的診斷具有高度的可信度，歐美各大學會指南均把CT作為肝癌的常規檢查之一。CT診斷肝癌的敏感度和特異度分別為71%和87%，并且腫瘤直徑>2 cm的診斷準確度明顯增高。

MRI對肝癌的診斷優于CT，MRI可用于發現其他檢查手段無法顯示的病變。它與CT或B超相比，10%～17%的非肝硬化HCC和36%的分化良好的HCC中存在細胞內脂肪積累，在MRI更容易檢測，這意味著診斷非肝硬化肝臟中的HCC具有較高可信度。但其不足之處在于，對<1 cm 的肝癌病灶顯示效果不理想。

三、HCC的治療

(一)HCC的切除術和移植術 手術切除是保留患者肝功能的主要治療方法。肝功能儲備不足導致在肝硬化情況下肝部分切除成為禁忌。然而，肝硬化被認為是肝切除術的幾乎絕對禁忌證的時代已經過去了。臨床上常用15 min滯留率(ICG-R15)評估衡量患者所能耐受的肝切除體積，其對肝硬化患者肝切除的預后判斷價值已得到證實。綜合應用肝實質病變、Child-Pugh評分和ICG-R15三個參數對肝儲備功能進行分級量化評估，可為定量化安全肝切除提供決策依據。對于肝硬化患者，Child-Pugh C級為肝切除手術禁忌證，Child-Pugh B級只能行腫瘤切除術，Child-Pugh A級可允許部分肝實質切除，其能耐受的肝實質切除體積可進一步依據ICG-R15結果作出精確判斷[13]。

與傳統的開腹切除術相比，腹腔鏡肝切除術具有創傷小、術中出血量小等特點。腹腔鏡肝切除術已經是原發性肝癌的常規治療方法。

肝移植術是肝癌的根治性治療方法。與腹腔鏡手術相關的、較低的并發癥發病率以及基于未來肝剩余體積和質量、門脈高壓程度、腫瘤復發風險的個體化的預測已經改變了在HCC治療規范中對外科手術的考量[14,15]。沿著這樣的思路，盡管活體捐贈消除了獲取器官的障礙，移植獲益的觀念是肝移植多學科團隊討論的核心[16]。

(二)HCC的局部治療 在HCC治療領域的另一個重大改變在于局部治療的作用，特別是經導管動脈化療栓塞術(TACE)。依據BCLC分期，中期肝細胞癌(BCLC B期)首選TACE治療，對TACE進展的患者可采用系統治療。然而目前并不確定，若疾病進展，哪些患者會從再次TACE獲益，而哪些需要改用全身治療。AFP升高(>400)、癌栓以及6個月內需要3次或3次以上TACE治療似乎是接受TACE患者中位總生存期較短的獨立預測因素。預后不良的患者往往具有更強的HCC侵襲性，盡早開始全身治療可能對這些患者有益[17]。

越來越多的證據表明，標準治療方式TACE并不適合所有中期HCC患者，廣泛主張細化中期患者群實施個體化綜合治療。多模式治療的初衷在于利用兩種或多種現有治療方式疊加效應，使患者獲得更多的生存獲益。目前，多模式治療的組合方式多種多樣，包括TACE聯合消融(RFA、MWA等)治療、TACE聯合放射治療、TACE聯合手術切除、TACE聯合全身治療等，對于中期HCC患者，目前多數聯合治療方式包含TACE。TACE引起的局部缺血會導致缺氧誘導因子(HIFs)及內皮細胞生長因子(VEGF)的上調，理論上TACE聯合索拉非尼治療具有顯著的疊加效應[18]。目前國內外已有多個團隊對此展開探索。

在評估治療的反應方面，改良實體瘤療效評估標準(mRECIST)的提出是為了使實體瘤療效評估標準(RECIST)適應HCC的特殊性[19]。這個提案旨在克服在局部和全身治療后測量腫瘤縮減時RECIST的一些局限性，同時也改善用傳統的RECIST 1.1可能誤判的疾病進展評估，因為臨床事件是與慢性肝臟疾病的自然進展相關的。自mRECIST被收納入HCC管理的臨床實踐指南以來，一直發揮著它的作用。如今，mRECIST已成為HCC早期/中期測量放射終點的標準工具。mRECIST已經被證實在分子療法治療的腫瘤中可獲取更高的客觀反應率，這些反應已經證實與更好的存活是獨立相關的[20]。

免疫檢查點抑制劑是除了絡氨酸激酶抑制劑之外，第一批被批準用于HCC治療的藥物。免疫檢查點抑制劑已被多個臨床研究證實對晚期肝癌具有明顯的抗腫瘤作用，能夠有效改善晚期肝癌患者的生存[21]。近來，抗PD-L1抗體阿特朱單抗與抗血管生成藥物貝伐單抗的聯合應用首次被證實可以提高索拉非尼的效果[22]。因此，毫無疑問地，無論是單獨還是聯合治療，免疫療法將成為HCC全身療法中的一種。盡管從總體上來說，免疫檢查點抑制劑耐受良好，但它們能夠提高T細胞的活性，也可能導致嚴重的甚至危及生命的毒性[23]。HCC患者常有晚期慢性肝臟疾病，其毒性作用的處理不同于其他腫瘤患者，更具有挑戰性。

在經過近10年的與藥物治療晚期HCC的隨機試驗的陰性結果作斗爭之后，過去3年出現的新數據改變了臨床治療HCC的局面，促進了創新藥物以及聯合治療策略的發展。Faivre等綜合地概述了晚期肝癌現有的已獲批的靶向治療，包括一線的索拉非尼和樂伐替尼，以及二線的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗[24]。Faivre等主張探索新的治療靶點(免疫檢查點、轉化生長因子-β、絡氨酸蛋白激酶-MET、成纖維細胞生長因子)和采用聯合療法，以跳出固有思維模式。針對程序性細胞死亡-1(PD-1)通路的免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成療法，已經成為HCC聯合療法臨床試驗的主流[24]。

發病率日益升高的ICCA是一種高致死率的肝膽管腫瘤。ICCA預后差，隨著對ICCA生物學特性和預后規律的深入認識，近年來ICCA的外科治療策略和技術方法有了較大進步，遠期療效也有一定改善。ICCA準確的臨床診斷、R0切除、術中區域性淋巴結清掃、術后有效的輔助治療，以及復發性ICCA的再切除和多學科治療，是目前提高該病總體療效的主要途徑[25]。使用卡培他濱6個月進行輔助性化療被推薦用于高危的患者(多病灶、大病灶、陽性淋巴結或者R1切除)[26]。近來的回顧性研究顯示，對于不能采取切除術的極早期ICCA (≤2 cm)，肝移植術可能是一個治療選擇，而對于局部晚期ICCA，新輔助療法聯合肝移植術也可能是一個選擇。

ICCA對化療敏感。Kelley等[27]在2010年報道一線的晚期ICCA化療標準藥物為吉西他濱和順鉑。與HCC相比，ICCA已發現有多個可靶向的基因異常,最常見的靶突變是FGFR2融合和IDH1突變[28]。目前，在藥理學方面，把這些腫瘤形成因素作為靶點的臨床資料正趨于成熟。FGFR2抑制劑的Ⅱ期試驗陽性結果已經被報道[29]，IDH1抑制劑的Ⅲ期試驗報道了無進展生存期觀察指標獲得陽性的結果[30]。同時，免疫療法的作用已經被認識，成為積極研究的領域。

本文介紹了原發性肝癌醫學史上的重要進展，綜述了關于肝癌發病機制和治療方面的主要新進展及最前沿的信息，希望能為治療和研究原發性肝癌的醫生和研究者帶來幫助。