替諾福韋與恩替卡韋降低CHB相關肝細胞癌風險的爭議繼續

趙紅 駱長玲 謝雯

不同核苷(酸)類似物降低慢性乙型肝炎(CHB)相關肝細胞癌發生風險的比較是臨床研究關注的焦點。

Yip等[1]納入2008—2018年應用恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋酯(TDF)的29 350例CHB患者，對肝病嚴重程度和所有主要病毒學變量進行基線評估， 比較1年病毒學應答和生化應答以及幾個HCC風險評分。 結果顯示，HCC危險因素的基線資料存在顯著差異。TDF治療的患者較年輕，HBeAg陽性的比例更高，而男性、肝硬化和糖尿病的比例更低。在29 350例肝硬化患者中，只有4.5%接受TDF治療，特別是3 860例肝硬化患者中只有1%接受了TDF治療，這可能是由于ETV在香港問世多年后TDF才開始使用。此外，接受TDF治療的HCC患者數量非常有限，在接受TDF治療的1 394例患者中只有8例診斷HCC(6例有肝硬化基礎，2例沒有肝硬化基礎)。在這項研究中，累積的HCC發生率在48周后不久就開始出現差異(但排除了在前48周內診斷的HCC)，這更符合兩組之間基線HCC風險的差異，而不是不同藥物對HCC風險的延遲影響。

為了調整兩組間基線特征和HCC危險因素的顯著差異，Yip等[1]使用多種統計工具，例如多變量調整、傾向性評分(Propensity score，PS)的權重和匹配、競爭風險分析等。 最終1 200例接受TDF治療的患者按照PS加權和1：5匹配接受ETV治療的患者，TDF與HCC風險顯著降低有關(加權后的HR：0.36和0.39；P<0.016 1)。這些發現被其他的亞組分析所證實。但是，復雜的統計方法無法代替隨機化，因為它們無法針對HCC危險因素的所有差異進行調整。 即使PS可以出色地實現平衡，該匹配也僅適用于已確定和可用的匹配，而不是所有可能的混雜因素。實際上， HBV感染的確切階段和適當的治療適應證代表的2種HCC相關危險因素[2]，在這種全區域研究中無法使用從大型數據庫中提取的基于代碼的診斷來進行準確評估，因此無法以任何方法進行匹配。

使用TDF治療的CHB患者中較低HCC風險的可能機制尚不清楚。Murata等[3]研究提出，TDF而不是ETV可以激活干擾素λ3途徑。有趣的是，這項研究的PS匹配隊列中，盡管ETV的生化應答率更高(71% vs 59%;P<0.001)，但ETV的1年病毒學應答率顯著低于TDF(69.7%vs 77.6%；P<0.001)。這一發現是出乎意料的，因為病毒學應答通常是生化應答的主要驅動力。TDF對干擾素λ3的激活至少可以部分證明TDF組患者的生化應答欠佳，因為在HBV復制被抑制的患者中，ALT的持續輕度升高可能在減少HCC發生中起到一定作用，例如通過非特異性殺傷或致死可以轉化為腫瘤的肝細胞。相反，來自同一組的觀察結果表明,治療中ALT水平升高與較高的HCC風險相關[4]，使得對這些發現的解釋變得更加復雜。[1]

香港的研究結果與Choi等來自韓國的最初報告相吻合，均表明TDF降低了HCC的風險。2018年Choi教授等在JAMAOncology發表文章[2]，分析韓國國民健康保險服務數據庫的數據，研究對象為未接受過治療的成人CHB患者，在2012年1月1日至2014年12月31日期間開始使用ETV(n = 11 464)或TDF(n = 12 692)進行治療(人群隊列)。作為驗證，分析了2010年1月1日至2016年12月31日期間在三級轉診中心接受ETV(n = 1 560)或TDF(n = 1 141)治療的CHB患者(醫院隊列)。首次報道TDF在降低乙型肝炎相關肝細胞癌的風險方面優于ETV。2019年Choi等[5]修訂部分數據并替換原發表文章，結果顯示在人群隊列中，TDF組的HCC年發生率(每100人年0.64)顯著低于ETV組(每100人年1.06)。通過多變量調整分析，TDF治療組HCC發生風險顯著降低(HR：0.61；95%CI：0.54～0.70)。 TDF組在10 923對傾向性評分匹配的人群隊列中(HR：0.62; 95%CI：0.54～0.70)和869對傾向性評分匹配的醫院隊列(HR： 0.68; 95%CI：0.46～0.99)中均顯示在降低HCC風險方面優于ETV組。

但是韓國另外2項設計良好的大型獨立研究并未得出相同的結論。Kim等[6]2019年4月發表在JournalofHepatology的文章顯示TDF和ETV在減少HBV相關HCC風險方面無明顯差異。這項回顧性隊列研究納入了韓國4所教學醫院中1 484例接受ETV治療的患者和1 413例接受TDF治療的患者，通過多變量(調整后的HR：0.975；P=0.852)或PS匹配和治療權重的逆概率( inverse probability of treatment weighting，ITPW)分析，每年的HCC發生率未見差異(每100人年1.92 vs 1.69)，其中代償期肝硬化患者的HCC年發生率分別為4.3%和3.4%(校正后HR：0.83，P=0.25)，無肝硬化患者的HCC年發生率分別為0.58%和0.76%(校正后HR：1.60，P=0.07)。兩組患者治療5年內HCC、乙型肝炎相關死亡或肝移植等臨床終點事件發生率無顯著差異。但是Kim教授的研究中沒有納入失代償期乙型肝炎肝硬化的患者，而失代償期乙型肝炎肝硬化是HCC高風險的人群，而且研究中僅排除了在治療開始半年內發生HCC的患者，在HCC發生時間方面存在爭議。 Lee等[7]2019年10月在Gut發表另一項研究中報道了相似的結果，該研究連續招募了2007年2月至2018年1月在韓國天主教大學肝病科接受TDF或ETV治療的7 015例CHB患者，最終3 022例符合入排標準的患者納入研究。研究終點為開始抗病毒治療后5年內發生HCC、全因死亡或肝移植，使用傾向評分匹配(propensity score match，PSM)等方法進行統計分析。結果顯示整個隊列(HR ：1.030； 95%CI：0.703～1.509，PSM模型，P=0.880)以及慢性肝炎和肝硬化患者亞組中，TDF和ETV兩組之間的HCC發生率沒有顯著差異。

Hsu等[8]2019年10月發表的文章表明，接受TDF或ETV治療后5年HCC發生風險無顯著差異。共有6個國家或地區的19個中心參與研究，招募這些中心未接受治療的CHB患者，然后接受ETV或TDF單藥治療，排除抗病毒治療之前或在治療1年內發展為HCC的患者。使用競爭風險生存回歸評估抗病毒方案與HCC風險之間的相關性。應用傾向評分按照1：1匹配平衡兩個治療隊列。共有5 537例患者符合條件(4 837例接受ETV，700例接受TDF)，觀察HCC的發生。在未經校正的分析中，TDF與較低的HCC風險相關[subdistribution hazard ratio(SHR)：0.45；95%CI：0.26～0.79；P=0.005]。調整了年齡、性別、國家、白蛋白、血小板、甲胎蛋白、肝硬化、糖尿病后再進行分析顯示，TDF和肝癌之間的關聯不再存在(SHR：0.81； 95%CI：0.42～1.56；P=0.52)。PSM后分析520對患者，兩組患者的HCC發生率無明顯差異(P=0.51)。在多變量校正分析中，治療方案(TDF或ETV)與HCC風險之間無關聯(校正SHR：0.89； 95%CI：0.41～1.92；P=0.77)。

除了最近發表的這5篇研究報告之外，還有幾篇尚未發表的報告也對上述問題進行了研究。在包括大約2 000例白種人患者的PAGE-B隊列中，經ETV治療的患者5年HCC風險為5.4%，經TDF治療的患者為6%(校正后的HR：1.00；95%CI：0.70～1.42)[9]。在包括2 658例患者的法國隊列中，ETV治療和TDF治療患者的HCC年發生風險也無顯著差異(每100人年0.91比0.88；校正后的HR為1.41；95%CI：0.65～3.03)[10]。近期美國的一項研究表明，調整基線變量和PS權重后，與ETV治療(4 060例)相比，TDF(6 145例)與HCC風險顯著降低相關(HR：0.56；95%CI：0.37～0.86)[11]。

總之，與ETV治療相比，接受TDF治療的患者是否具有較低的HCC風險尚無定論，因為即使來自同一國家的不同研究也得出相反的結論。唯一的例外是歐洲，來自歐洲的2個大型獨立研究機構的研究報告均顯示，兩種藥物之間的HCC風險無顯著差異。為了提高數據質量及研究結果的有效性，應仔細收集來自同質和臨床相關亞人群的大型隊列中的個體數據，例如代償性肝硬化、疾病嚴重程度、HBeAg狀態均應該納入分析。因此，鼓勵研究者合并他們的研究隊列，因為只有相互認真合作才能進一步明確這個有爭議的臨床問題。