超劑量用藥致尿沉渣中出現(xiàn)阿莫西林-克拉維酸鉀結(jié)晶1例

付 亮， 唐外姣， 吳海雄

（1.南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510900；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510282）

1 病例資料

患兒，女，10歲，于2018年7月27日至南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院就診。患兒就診7 h前無明顯誘因出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，伴有1次全程血尿，伴腹痛（臍周為主，可自行緩解）。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏90 次/min，呼吸20 次/min，血壓13.3/10.0 kPa（100/75 mmHg），體質(zhì)量53 kg，咽部充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。心肺及腹部檢查無異常。

2018年7月27日門診血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)23.63×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.6%，淋巴細(xì)胞百分比17.3%，血小板計數(shù)518×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)5.45×1012/L，血紅蛋白148 g/L，高敏C反應(yīng)蛋白3.3 mg/L。尿常規(guī)：隱血“+++”，尿蛋白“+”，白細(xì)胞酯酶“++”，白細(xì)胞506個/μL，紅細(xì)胞1 487個/μL。

入院診斷：（1）泌尿道感染；（2）疑急性胃炎。入院完善相關(guān)檢查后，當(dāng)晚即給予阿莫西林-克拉維酸鉀抗感染治療，劑量為1 200 mg，3次/d，靜脈滴注。

2018年7月28日生化檢測結(jié)果：鉀3.83 mmol/L，鈉140 mmol/L，氯化物103.6 mmol/L，總鈣2.37 mmol/L，無機磷1.90 mmol/L，鎂0.89 mmol/L，總蛋白75.2 g/L，白蛋白43.6 g/L，球蛋白31.6 g/L，白/球比值1.4，總膽紅素9.5 μmol/L，未結(jié)合膽紅素3.0 μmol/L，結(jié)合膽紅素6.5 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值0.8，總二氧化碳19.0 mmol/L，尿素4.13 mmol/L，肌酐38 μmol/L，葡萄糖5.05 mmol/L，尿酸365 μmol/L，降鈣素原＜0.05 ng/mL。尿常規(guī)及有形成分分析：隱血“++”，白細(xì)胞酯酶“+”，尿蛋白陰性，白細(xì)胞135個/μL，紅細(xì)胞59個/μL，結(jié)晶0個/μL。胸腹部彩超：輕度脂肪肝，雙腎、雙側(cè)輸尿管、膀胱未見明顯異常。

2018年7月29日尿常規(guī)及尿有形成分分析結(jié)果：隱血“+”，白細(xì)胞酯酶“+”，尿蛋白陰性，白細(xì)胞40 個/μL，紅細(xì)胞15 個/μL，藥物結(jié)晶15 個/μL。本例患兒尿沉渣中肉眼可見顆粒細(xì)碎狀的沙粒樣結(jié)晶，可溶于鹽酸、氫氧化鈉，不溶于乙酸，見圖1。普通光學(xué)顯微鏡、相差顯微鏡和暗視野顯微鏡的鏡檢結(jié)晶形態(tài)：細(xì)針狀、無色長方形透明柱狀、長楔形或成束狀的針狀結(jié)晶，成束狀的結(jié)晶大多邊緣緊扎，似麥稈狀，束常位于邊緣；也可見束于中間的，整體形態(tài)似柴捆狀、海膽狀，見圖2、圖3。最終確認(rèn)為阿莫西林-克拉維酸鉀結(jié)晶。

2018年7月30日中段尿細(xì)菌及真菌培養(yǎng)結(jié)果：提示大腸埃希菌生長。

2018年8月1日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)9.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比58.4%，淋巴細(xì)胞百分比32.0%，血小板計數(shù)475×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)5.59×1012/L，血紅蛋白152 g/L，高敏C反應(yīng)蛋白2.5 mg/L。復(fù)查尿常規(guī)：隱血陰性，尿蛋白陰性，白細(xì)胞酯酶陰性，白細(xì)胞2個/μL，紅細(xì)胞0個/μL，結(jié)晶0個/μL。中段尿細(xì)菌及真菌培養(yǎng)：無細(xì)菌和真菌生長。

2018年8月2日患兒病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)均正常，痊愈出院。出院診斷：泌尿道感染、脂肪肝。

圖1 阿莫西林-克拉維酸鉀結(jié)晶的肉眼性狀及酸堿特性

圖2 似麥稈狀或柴捆狀的阿莫西林-克拉維酸鉀結(jié)晶

圖3 似海膽狀的阿莫西林-克拉維酸鉀結(jié)晶

2 討論

尿路感染是最常見的一種嬰兒和兒童細(xì)菌感染。兒童尿路感染與年齡、性別、種族、男性包皮環(huán)切情況密切相關(guān)，未環(huán)切包皮的3個月以下男嬰和12個月以下女嬰尿路感染患病率最高[1]。目前，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶已成為普通尿路感染病原體最重要的耐藥機制之一，這些耐藥菌株引起的復(fù)雜性尿路感染的治療已成為臨床的一大難題。有研究結(jié)果顯示，阿莫西林-克拉維酸對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌引起的復(fù)雜性尿路感染有良好的治療效果[2-5]。

本例患兒因尿頻、尿急、尿痛7 h伴血尿入院，臨床考慮泌尿道感染，入院當(dāng)晚即給予阿莫西林-克拉維酸鉀抗感染治療，劑量為1 200 mg，3次/d，靜脈滴注。入院第2天在患兒尿沉渣中可見細(xì)針狀、無色長方形透明柱狀、長楔形或成束狀的針狀結(jié)晶。尿沉渣中針狀結(jié)晶常見的有酪氨酸結(jié)晶和尿酸鈉結(jié)晶，本例患兒尿中的結(jié)晶需與這2種結(jié)晶鑒別。酪氨酸結(jié)晶為蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，形態(tài)為略帶黑色細(xì)針狀結(jié)晶，成束、成團或羽毛狀，見于急性重型肝炎、急性磷中毒、糖尿病性昏迷、白血病、傷寒等患者的尿沉渣中；可溶于鹽酸、氫氧化鈉，不溶于乙酸；酪氨酸實驗陽性[6-7]。本例患兒肝功能正常，無急性重癥肝炎等疾病，結(jié)晶pH值特性雖與酪氨酸結(jié)晶相同，但結(jié)晶為透明，酪氨酸實驗陰性，故可排除結(jié)晶為酪氨酸結(jié)晶。尿酸鈉結(jié)晶為無色或黃色，呈細(xì)針狀、柱狀，兩端可呈針狀或平整，長短不一，可單獨出現(xiàn)，但更多見到聚在一起，呈樹杈狀、束狀或菊花狀。光學(xué)顯微鏡下可出現(xiàn)金屬樣光澤，見于強酸性尿中，加熱到60 ℃可溶解，在鹽酸中可以轉(zhuǎn)化為尿酸形式[6-7]。本例患兒尿沉渣中的結(jié)晶加熱到60 ℃不溶解，加鹽酸后結(jié)晶溶解，未見轉(zhuǎn)化為尿酸結(jié)晶，故可排除結(jié)晶為尿酸鈉結(jié)晶。由于本例患兒住院期間僅使用了阿莫西林-克拉維酸鉀，未使用其他藥物，故可確認(rèn)該結(jié)晶為阿莫西林-克拉維酸鉀藥物結(jié)晶。

本例患兒10歲，體質(zhì)量為53 kg，根據(jù)ABX霍普金斯指南推薦，普通兒童單純性尿路感染使用阿莫西林的劑量為1 000 mg/d，嚴(yán)重感染1 750 mg/d，極限量為4 000 mg/d[8]。本例患兒入院當(dāng)晚給予的阿莫西林-克拉維酸鉀劑量為1 200 mg，3次/d，按阿莫西林∶克拉維酸＝7∶1計算，使用阿莫西林的總量為3 150 mg/d，已接近極限量。進入體內(nèi)的阿莫西林-克拉維酸10%左右經(jīng)肝臟代謝，藥物原型及其代謝產(chǎn)物均經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出[8-9]。超劑量用藥會導(dǎo)致尿液中藥物濃度過高，從而析出藥物結(jié)晶。因此，本例患兒應(yīng)減少給藥次數(shù)或降低單次給藥劑量，阿莫西林-克拉維酸鉀的規(guī)范使用劑量應(yīng)為875 mg（阿莫西林劑量）（2次/d）或500 mg（阿莫西林劑量）（3次/d）。

如果尿液中大量出現(xiàn)藥物結(jié)晶，提示藥物在輸尿管、腎盂等處沉淀，有阻塞尿路的危險，可導(dǎo)致無尿或伴血尿、引起腎臟損傷甚至尿閉。若尿中檢出藥物結(jié)晶，說明藥物可能過量使用，應(yīng)及時報告[7]。目前已有使用頭孢菌素類抗菌藥物導(dǎo)致上尿路急性梗阻的報道[10-11]。

總之，規(guī)范使用抗菌藥物是避免尿液中出現(xiàn)藥物結(jié)晶，導(dǎo)致上尿路急性梗阻的前提，尿沉渣及時發(fā)現(xiàn)并正確鑒別藥物結(jié)晶，可以幫助早期正確診斷藥物結(jié)晶導(dǎo)致的輸尿管梗阻，避免引起腎臟損傷。