不同劑量左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥療效評價

張玲，牛建生

榆林市第二醫院內分泌科，陜西 榆林 719000

妊娠合并甲狀腺功能減退癥的發病率為0.5%~1.4%，是一種常見的妊娠期疾病，其對孕婦和新生兒均有較大的影響[1]。對于孕婦而言，可能引起早產、流產等不良的妊娠結局，甲減也會影響血脂和葉酸水平，增加孕婦心血管疾病風險及影響子代神經的正常發育[2]；對于新生兒而言，可影響其大腦的發育，嚴重者甚至可出現大腦神經的不可逆損傷[3]。左旋甲狀腺素片是臨床上治療妊娠合并甲減的首選藥物，取得了較好的效果，但是關于其使用時的劑量選擇的報道尚不多見。本研究主要探討不同劑量的左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年7 月至2018 年7 月期間就診于榆林市第二醫院內分泌科的110例妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者為研究對象，其中初產婦82例，經產婦28 例，年齡平均(26.37±4.38)歲，孕周平均(16.98±2.69)周，體質量指數平均(23.52±2.77) kg/m2。采用隨機數表法將患者分為大劑量組和小劑量組，每組55 例。兩組患者的一般基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般基線資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 (1)符合參考文獻[4]相關診斷標準；(2)經影像學明確為單胎妊娠；(3)近1個月未接受免疫抑制劑及激素用藥；(4)對本研究藥物無過敏反應。

1.2.2 排除標準[5](1)妊娠前即存在甲狀腺疾病；(2)伴有其他臟器功能障礙或系統疾?。?3)合并其他免疫性疾病、內分泌疾病或腫瘤；(4)體質量指數>30 kg/m2；(5)有嚴重的精神障礙無法配合治療。

1.3 治療方法 兩組患者均予以左甲狀腺素鈉片(德國默克公司，規格50 μg)口服治療，小劑量組起始劑量25 μg/d，2周后增加至50 μg/d，維持治療，連續服用8 周；大劑量組起始劑量50 μg/d，2 周后增加至100 μg/d，4 周后增加至150 μg/d，維持治療，連續服用8周。

1.4 觀察指標 (1)甲狀腺功能、血脂及葉酸指標：分別于患者治療前1 d 及分娩后隔天取清晨空腹靜脈血。采用發光免疫法檢測甲狀腺功能指標，包括促甲狀腺素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)；采用氧化酶測定法檢測血脂指標，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用放射免疫法檢測葉酸水平。(2)新生兒發育情況：記錄并對比兩組新生兒出生6 個月后的嬰幼兒發育量表(BSID)、智能發育指數(MDI)、運動發育指數(PDI)[6]。(3)觀察兩組治療期間藥物不良反應情況及妊娠結局。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較 兩組患者治療前TSH、FT3、FT4、TPOAb 比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TSH、TPOAb均較治療前明顯降低，且大劑量組降低較小劑量組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較

注：與小劑量組治療后比較，aP<0.05。

組別大劑量組TPOAb(U/mL)62.09±15.52 23.20±6.38a 17.188<0.01 60.86±16.14 30.85±7.93 12.376<0.01例數55小劑量組55時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TSH(mU/L)16.95±4.41 2.49±0.43a 24.202<0.01 16.40±4.52 2.61±0.51 22.483<0.01 FT3(pmol/L)5.67±1.26 5.78±1.34-0.444 0.659 5.70±1.27 6.09±1.26-1.617 0.112 FT4(pmol/L)15.47±2.53 16.28±2.11-1.823 0.074 15.39±2.62 16.35±2.29-2.046 0.051

2.2 兩組患者治療前后的血脂和葉酸水平比較 兩組患者治療前的TG、TC、LDL-C、HDL-C 及葉酸比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TG、TC、LDL-C均較治療前明顯降低，HDL-C、葉酸較治療前明顯升高，且大劑量組明顯優于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血脂和葉酸水平比較

表3 兩組患者治療前后的血脂和葉酸水平比較

注：與小劑量組治療后，aP<0.05。

組別大劑量組例數55小劑量組55時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TG(mmol/L)1.77±0.26 1.42±0.22a 7.621<0.01 1.78±0.27 1.63±0.24 3.079<0.01 TC(mmol/L)6.19±0.65 4.47±0.59a 14.531<0.01 6.21±0.62 4.99±0.56 10.830<0.01 LDL-C(mmol/L)3.36±0.48 2.69±0.34a 8.447<0.01 3.38±0.47 3.01±0.32 4.826<0.01 HDL-C(mmol/L)1.13±0.22 1.82±0.39a-11.428<0.01 1.14±0.22 1.37±0.26-5.008<0.01葉酸(ng/mL)9.39±1.78 13.79±2.22a-11.468<0.01 9.36±1.58 11.37±2.01-5.830<0.01

2.3 兩組患者的妊娠結局比較 大劑量組患者的不良妊娠結局發生率為20.00%，與小劑量組的32.73%比較，差異無統計學意義(χ2=2.295，P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者的妊娠結局比較(例)

2.4 兩組新生兒的發育評分比較 大劑量組新生兒出生6個月的BSID、MDI、PDI評分明顯優于小劑量組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組新生兒的發育評分比較(分

表5 兩組新生兒的發育評分比較(分

組別大劑量組小劑量組χ2值P值例數55 55 BSID 121.21±7.96 114.41±6.17 5.007<0.01 MDI 122.74±8.62 116.21±6.39 4.513<0.01 PDI 119.73±9.54 112.95±7.47 4.150<0.01

2.5 兩組患者的藥物不良反應比較 治療期間大劑量組共出現12例藥物不良反應，分別為5例心悸、4例惡心、3例失眠多汗，不良反應發生率為21.82%；小劑量組共出現5例藥物不良反應，分別為3例心悸、1例惡心、1例失眠多汗，不良反應發生率為9.09%。小劑量組患者的藥物不良反應發生率明顯低于大劑量組，差異有統計學意義(χ2=3.409，P=0.040<0.05)。

3 討論

3.1 妊娠合并甲狀腺功能減退癥的病因及危害 妊娠合并甲狀腺功能減退癥是一種以甲狀腺激素合成分泌水平不足為特點的一種常見的妊娠期疾病，其發病率近年來呈升高趨勢[6]，目前其病因尚未明確，可能為妊娠期間內分泌系統活躍導致甲狀腺激素軸處于應激狀態，對碘的需求增高，使得TSH 反饋性增高[7]。甲狀腺激素在調節生長發育和各系統器官的代謝中起著重要作用，尤其是胎兒生長發育期間大多數依靠母體的甲狀腺激素。如果母體的甲狀腺激素水平低下，不僅會影響母體本身，導致不良妊娠結局的發生及血脂的異常從而增加心肌損傷風險[8]。

3.2 妊娠合并甲狀腺功能減退癥的治療 《中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[9]中明確指出甲減會增加不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的風險，L-T4 達標治療可顯著提高亞臨床甲減孕婦后代的智力。同時美國甲狀腺協會指出，對于血清TSH>10 mU/L 的孕婦，為了降低胎兒致畸風險，建議在孕12周前給予左旋甲狀腺素片治療[10]。

3.3 左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的劑量選擇 目前左旋甲狀腺素片作為妊娠合并甲狀腺功能減退癥的首選用藥已毋庸置疑，主要在于劑量的選擇上，參考文獻較少且各家說法不一[11]。本研究中，治療后的甲狀腺激素水平對比，TSH、TPOAb均較治療前明顯降低，且大劑量組優于小劑量組。TPOAb是甲狀腺功能的免疫指標，與TSH都是甲狀腺功能的重要指標，TPOAb的升高可通過胎盤從而影響胎兒生長發育。研究表明，大劑量的左旋甲狀腺素片可顯著改善患者甲狀腺功能[12]。不僅如此，本研究也表明大劑量的左旋甲狀腺素片可以改善患者的血脂和葉酸水平。妊娠期間血脂水平增高可增加血液黏稠度，形成血栓則有可能通過胎盤影響妊娠結局[13]。葉酸是胎兒神經發育的重要物質，影響神經元DNA和RNA的合成，是胎兒時期必需的營養物質[14]。葉酸水平的低下不僅會影響胎兒的神經發育，還會導致不良妊娠結局的發生[15]。本研究中大劑量組患者的不良妊娠結局發生率為20.00%，低于小劑量組的32.73%，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。而新生兒出生6個月后大劑量組的BSID、MDI、PDI評分均優于小劑量組。這充分說明了大劑量左旋甲狀腺素片可以通過改善患者的甲狀腺功能、血脂及葉酸水平，從而降低不良妊娠結局發生率，提高新生兒神經生長發育水平。但可能是用藥量較大的原因，本研究中大劑量組治療期間大劑量組藥物不良反應發生率明顯高于小劑量組。

綜上所述，左旋甲狀腺素片治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者時提高用藥劑量可顯著改善患者甲狀腺功能，降低血脂和提高葉酸水平，可以一定程度的避免不良妊娠結局的發生。