以急性腎衰竭、腎病綜合征、肝硬化為主要表現的單克隆免疫球蛋白血癥一例

鄭本騰，周世菊，吳玉梅，劉金彥

濟寧醫學院臨床醫學系，山東 濟寧 272000

單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal immunoglobulinemia)是以漿細胞或B淋巴細胞克隆產生異常免疫球蛋白為特征的異質性疾病，其主要分為IgA、IgG、IgM、IgD、IgE 及輕鏈型[1]。在臨床中以IgG、IgA 型常見，IgM 型比較少見。因IgM 型單克隆免疫球蛋白陽性者比較少見并且臨床表現多樣性，不易診斷。本文將我科收治的以急性腎功能衰竭、腎病綜合征、肝硬化為主要臨床特征的IgM 型單克隆免疫球蛋白血癥一例報道如下：

1 病例簡介

1.1 一般資料 患者男性，年齡62 歲。既往無糖尿病、高血壓病等慢性疾病史，無煙酒不良嗜好。主因"雙下肢水腫2個月"就診。患者于2019年1月5日因雙下肢水腫就診我市某院，完善相關實驗室檢：尿液相關檢查，尿蛋白4+，隱血3+，入院后24 h尿量400 mL；尿蛋白定量：6.83 g/d，白蛋白26 g/L。免疫學指標：IgM 異常升高(5.81 g/L)，IgA、IgG 正常。血免疫固定電泳IgM(+)，k鏈(+)，抗抗體譜測定正常。腹部CT有肝硬化征像表現。給予治療(具體不詳)后患者水腫逐步波及全身，血肌酐進行性升高，患者為進一步治療于2019年2月27日入住我科。

1.2 入科檢查 (1)查體：基本的生命體征穩定，全身水腫明確顯，淋巴結未及腫大，心肺無異常，腹部無壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陽性，雙側腎區無叩擊痛。(2)實驗室檢查：血常規正常；尿液指標檢查：尿常規提示，蛋白2+，紅細胞(高倍視野)3.87/HPF↑，24 h 尿蛋白定量9.72 g/d↑；尿液特定蛋白組合：α1微球蛋白>185.00 mg/L↑，尿免疫球蛋G>55.70 mg/L↑，微量白蛋白>1 360.00 mg/L↑，尿本周蛋白(-)；大便常規隱血(-)；生化指標：肌酐710 μmmol/L↑，尿素18.8 mmol/L↑，β2-微球蛋白11.86 mg/L，總蛋白49.5 g/L↓，白蛋白27.5 g/L↓，球蛋白22.0 g/L↓，膽紅素及電解質正常，余生化結果正常。免疫學檢查：IgG 4.93 g/L↓，IgM 5.33 g/L↑，IgA 1.68 g/L；抗核抗體譜提示抗dsDNA 弱陽性(+-)，其他未見異常；血清輕鏈組合：免疫球蛋白L 輕0.77 g/L↓，免疫球蛋白K 輕鏈正常，血清K/L 2.96↑；血沉26 mm/h↑，抗中性粒細胞抗體測定、抗核抗體定量、抗心磷脂抗體、補體、風濕三項無異常；凝血五項：D-二聚體測定11.1 mg/L↑，余四項正常。血栓彈力圖提示高凝狀態；肝纖維化四項提示新Ⅲ型前膠原301.59 ng/mL↑，甲功七項、肝炎標志物正常。(3)影像學檢查：腹部彩超提示肝硬化佂像(圖1)。腎臟彩超提示雙腎大小正常，雙腎實質回聲增強表現；心臟、雙下肢彩超檢查正常。(4)骨髓穿刺結果：骨髓三系增生未見明顯異常，偶見形態異常的淋巴細胞，漿細胞占2%，流式細胞學結論：淋巴細胞比例不高，TH/TS 正常；B 淋巴細胞比例相對增高，約3.81%表現為異常；表達CD19，CD23，CD20，CD22，未見單克隆漿細胞。免疫組化示CD38 散在少(+)，CD138 散在少(+)，CD56(-)；E-cad 小簇及散在少(+)；CD3散在少(+)。

圖1 CT提示：肝硬化征象，腹水

1.3 診斷與治療 根據臨床表現與實驗室檢查診斷為高IgM 血癥、原發性巨球蛋白血癥(WM)。患者入院后因急性腎衰竭、大量蛋白尿以及低蛋白血癥高凝狀態、肝硬化、高黏滯血癥表現，給予抗凝血液透析的同時給予激素(2019年3月4日至2019年3月18日甲潑尼龍80 mg靜滴qd；3.19~3.30甲潑尼龍40 mg 靜滴qd)聯合環磷酰胺治療。2019年3月15日復查生化：肌酐723.00 μmol/L，總蛋白54.7 g/L，白蛋白27.1 g/L，球蛋白27.6 g/L，24 h 蛋白尿9.75 g/L。免疫球蛋白測定，IgA2.09 g/L，IgM 5.6 g/L↑，免疫球蛋白G 6.62 g/L。考慮患者高IgM血癥伴急性腎衰、高黏滯血癥變現明顯，行隔日血漿置換4次。患者血肌酐持續下降，病情逐漸好轉。2019年3月26日生化：肌酐295.00 μmol/L，白蛋白24.2 g/L，IgM 3.11 g/L；尿蛋白定量：6.28 g/d，肝纖維化指標恢復正常，患者好轉出院。考慮患者血白蛋白仍較低，并伴大量蛋白尿，出院后給予環磷酰胺聯合激素方案治療。在進一步的治療隨訪中患者，患者腎功能穩定，血白蛋白正常，維持少量蛋白尿，IgM維持在3~4 g/L。

2 討論

單克隆免疫球蛋白升高常見于惡性淋巴細胞增殖性疾病，如多發性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、重輕鏈病以及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonalgammopathy of undetermined significance，MGUS)[2]。MGUS只是疾病的一個過渡階段，可向惡性淋巴細胞增殖性疾病轉化，同樣也可導致重要器官的損失，特別是腎臟。根據MGUS 的轉化不同，可將其分為IgM 和非IgM 型的MGUS，其中IgM 型的MGUS 通常來源于CD20淋巴漿細胞，沒有經歷抗原類別轉換，這種疾病類型進展為淋巴瘤或巨球蛋白血癥的風險大。相反，非IgM MGUS 常來自成熟的漿細胞，經歷了抗原類別轉換，則進展為骨髓瘤的風險大[3]。

本例患者病例特點如下：(1)老年男性，病變主要累及腎臟、血液以及肝臟系統；(2)臨床以急性腎衰竭、腎病綜合征、高黏滯血癥以及肝臟受損表現為主；(3)免疫固定分型免疫球蛋白M(+)，免疫固定分型k 鏈(+)，血IgM增高(波動在3.9~6.5 g/L)。

在疾病診斷方面，IgM 型單克隆免疫球蛋白陽性可由多種病因，臨床上常見的疾病是華氏巨球蛋白血癥(WM)[4]。目前國內對于WM 的診斷共識不再強調IgM 的數值以及骨髓中淋巴細胞的數量，強調只要存在IgM 型單克隆免疫球蛋白陽性同時滿足有漿細胞樣淋巴細胞或是漿細胞就可診斷，WM 的診斷較前更易為臨床接受，但由于未限定IgM 以及骨髓中淋巴細胞的數值，可能會造成WM 與其他IgM 型單克隆免疫球蛋白陽性其他B細胞疾病誤診，尤其是當患者無明顯淋巴結腫大，未進行淋巴結活檢時，誤診的概率會更大[5]。因此骨髓活檢細胞學，免疫表型、分子生物學等技術鑒別分泌IgM 型單克隆免疫球蛋白的疾病的地位有所提高。WM骨髓活檢多為：骨髓中存在不同分化的B細胞呈彌漫型、間質型或結節型浸潤(不強調數量)。骨髓中的克隆性淋巴漿細胞群(包含有淋巴細胞分化和漿細胞分化的群體)典型的免疫表型為：sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，有10%~20%的患者表達CD5、CD10、或CD23；多數CD5陰性，CD10、CD3和CD103為陰性[6]。根據以上本病例診斷為華氏巨球蛋白血癥(WV)。

在治療方面，對于沒有癥狀的WM患者可行定期的隨訪觀察。需要開始干預治療的癥狀指標包括反復的發熱、盜汗、疲乏、高黏滯癥狀以及體重下降等，當進展到淋巴結腫大、肝、脾，WM相關性腎病、WM相關性淀粉樣變更需要進一步的治療[7]。在治療有癥狀的WM的患者時，有明顯高黏滯血癥的患者應急行血漿置換術治療，血漿置換后再行藥物治療，治療的效果較為顯著[8]。在治療WM藥物的選擇上利妥昔單抗聯合化療藥物方案仍是目前治療WM的首選[9]。也有研究表明，Benda-R方案(苯達莫司汀聯合利妥昔單抗)可以作為一線方案應用于初始治療[10]。也有研究表明對IgM偏高、高黏滯血癥、以及腎臟功能受損等癥狀，硼替佐米可考慮作為首選藥物治療(需要注意神經病情的副作用)[11]。本病例患者在臨床表現上以急性腎衰竭、腎病綜合征、高凝伴高黏滯狀態的表現，予以抗凝、血液透析聯合激素治療，效果欠佳。考慮患者持續高黏滯血癥表現，在血透、激素治療的基礎上予以血漿置換術治療后患者病情好轉。因此在單克隆免疫球蛋白血癥中出現急性(或急進性)腎衰竭，在給予血液透析治療效后，患者腎功能不能改善的情況下，尤其是在存在高黏滯血癥的時候，應行血漿置換。對于高IgM血癥引起的腎病綜合征，環磷酰胺聯合激素治療療效較好。本患者由于病情和個人原因未行腎穿刺行病理及免疫熒光檢查，在明確腎臟病理分型以及免疫熒光后選擇治療方案的意義還是很重要的，因此下一步在病人隨訪治療上行腎穿刺明確診斷還是很有意義的。

由于免疫球蛋白血癥臨床表現形式多樣且不典型常容易被漏診、誤診。因此對于病因不明確的急性腎衰竭的患者，特別是血沉增快的高齡患者，一定要仔細分析患者癥狀體征，考慮是否有高免疫球蛋白血癥，并行血清蛋白電泳、骨髓穿刺等檢查，必要時行腎穿刺活檢，避免因認識不足而耽誤疾病的診治。