遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥一例

趙婷，劉安生，王華

西安市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，陜西 西安 710003

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥是由FⅦ基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率極低，臨床表現(xiàn)為出血異常。臨床出血表現(xiàn)為異質(zhì)性，從無任何癥狀到嚴重的顱內(nèi)出血。本病臨床罕見，現(xiàn)將一例報道如下：

1 病例簡介

患兒男，30 d，因“發(fā)熱、嘔吐4 d，精神差2 d”于2017年10月13日入我院。患兒系G1P1足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.8 kg，出生時否認窒息、搶救史。父母非近親結婚，無家族史。入院前4 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.8℃~39.0℃，伴噴射性嘔吐，精神差，煩躁不安，無抽搐。入院查體：神志清楚，精神反應差，面色蒼白，全身皮膚黏膜無皮疹及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，呼吸平穩(wěn)，前囟2.0 cm×2.0 cm，隆起，張力高，心肺腹無異常，雙側巴氏征陽性。頭顱CT 示：左側額顳部、雙側頂部硬膜下血腫，左側顳部蛛網(wǎng)膜下腔出血，左側腦腫脹，右側頂部頭皮血腫(見圖1)。血常規(guī)示：白細胞(WBC)18.02×109/L↑，中性細胞絕對值(NEUT#)9.0×109/L↑，中性粒細胞百分比(NEUT)50.1%↑，淋巴細胞百分比(LYMPH)38.6%↓，紅細胞(RBC)2.19×1012/L↓，血紅細胞(HGB) 67.2 g/L↓，血小板(PLT)594×109/L↑。凝血示：凝血酶原時間(PT)40 s↑(參考值12~14 s)，部分凝血活酶時間(APTT)43.20 s↑(參考值28~44 s)，遺傳性凝血因子：FⅦ3.9%↓(參考值70%~120%)，F(xiàn)Ⅷ78.2%，F(xiàn)Ⅸ59.8%，F(xiàn)Ⅹ179.6%，F(xiàn)Ⅺ57.9%，F(xiàn)Ⅻ45.7%。治療予以頭孢曲松鈉抗感染，輸注人凝血酶原復合物及維生素K1止血，輸注紅細胞懸液糾正貧血等。21 d 后患兒復查頭顱CT 顱內(nèi)出血明顯吸收，精神反應恢復正常，予出院。間隔2 d后患兒無明顯誘因再次因“噴射性嘔吐”入院，查頭顱CT再次提示顱內(nèi)出血并腦疝形成。查體：嗜睡狀，面色蒼白，前囟張力高，雙側瞳孔不等大，右側約3 mm，對光反應遲鈍，左側約2 mm，對光反應欠佳，心肺腹無異常，雙側巴氏征陽性。入院后間斷抽搐，持續(xù)約半分鐘至1 min，表現(xiàn)為左側肢體不自主抖動，伴有口角抽動，抽搐緩解后患兒呈嗜睡狀。治療上：輸注人凝血酶原復合物、重組FⅦ因子及降顱壓、輸注紅細胞懸液糾正貧血等。凝血示：PT48.2s↑，APTT41.5s↑，F(xiàn)Ⅶ3.7%↓，血常規(guī)示：WBC 11×109/L，NEUT# 5.0 ×109/L↑，NEUT 45.4%，LYMPH 54.6%，RBC 2.02×1012/L ↓，HGB 59.2 g/L↓，PLT 285×109/L。同時基因檢測回報該患兒F7基因的第5號內(nèi)含子和第9號外顯子上各發(fā)生一雜合突變，c.430+1G>A 和c.1261delA，兩個突變分別來自于其父親和母親，診斷遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥(表1、圖2、圖3)，告知病情后家長放棄治療出院。

圖1 顱內(nèi)出血CT表現(xiàn)

圖2 F7基因c.430+1G＞A突變檢測的測序峰圖，紅色箭頭所指為突變位點

圖3 F7基因c.1261delA 突變檢測的測序峰圖，紅色箭頭所指為突變位點

表1 受檢者F7基因突變檢測結果

2 討論

1951 年ALEXANDER 等[1]首次報道了遺傳性凝血因子FⅦ缺乏癥，流行病學表明其男女患病率無明顯差異，發(fā)病率為1/300 000~1/500 000，大多于新生兒期發(fā)病，不超過6個月齡。FⅦ是外源性凝血途徑的重要組成部分，在肝臟中合成，以49 kDa 的單鏈糖蛋白形式分泌，是一種維生素K 依賴的凝血因子。人FⅦ基因位于13 號染色體長臂(13q34)，緊靠凝血因子X基因上游28 kb 的位置，長度為12 850 bp，mRNA 長3 141 bp，cDNA 長2 462 bp，由9 個外顯子和8 個內(nèi)含子組成[2]。國際目前已報道的遺傳性FⅦ缺乏的基因突變有287 種(2014.4 FⅦ基因突變數(shù)據(jù)庫)，F(xiàn)Ⅶ基因突變包括錯義、無義、剪切位點、啟動子、小的插入或缺失等6 種，其中錯義突變占70%、缺失突變占10%、剪切位點突變占9%、啟動子突變占6%[3]。

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥的臨床出血嚴重程度主要取決于基因突變數(shù)量、突變位點對FⅦ功能的影響程度和基因多態(tài)性等，與FⅦ的活性并不相關[4-5]。2009 年HERRMANN 等[5]對717 例分別來至于歐洲和拉丁美洲的遺傳性FⅦ功能缺陷癥的患者研究中發(fā)現(xiàn)73 例純合子突變，145 例復合雜合子突變和499 例雜合子突變，不同的突變類型總共131 種。單純雜合子突變幾乎不引起出血表現(xiàn)，其FⅦ活性一般為16%~32%；而純合性和復合雜合性突變患者臨床常出現(xiàn)嚴重出血(顱內(nèi)出血及胃腸出血)，危及生命，其FⅦ活性為l%~5%[6-7]。

該例患兒經(jīng)PCR-Sanger 測序方法檢測到F7 基因的第5 號內(nèi)含子和第9 號外顯子上各發(fā)生一雜合突變，c.430+1G>A 和c.1261delA，兩個突變分別來自于其父親和母親，這兩個位點的致病性在HGMD 數(shù)據(jù)庫及相關文獻均未見報道。c.430+1G>A 突變發(fā)生在F7 基因的第5 號外顯子的剪切位點處，經(jīng)過http://www.mutationtaster.org/網(wǎng)站預測其很有可能致病。c.1261delA 突變發(fā)生在F7 基因的第9 號外顯子上，該缺失突變可以引起蛋白質(zhì)過度翻譯，使得F7 基因編碼的蛋白質(zhì)氨基酸數(shù)量從467 個變?yōu)?95 個，影響蛋白正常功能的發(fā)揮，經(jīng)過http://www.mutationtaster.org/網(wǎng)站預測其很有可能致病。家系驗證結果顯示受檢者父親和母親分別攜帶c.430+1G>A 和c.1261delA，符合遺傳共分離規(guī)律。本例患兒基因突變系復合雜合性突變，測得FⅦ活性<5%，且并發(fā)多次嚴重的顱內(nèi)出血，與文獻中學者研究所得結論一致。

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥治療方面主要依靠輸注新鮮血漿、人凝血酶原復合物及重組FⅦ因子替代治療[8]，替代治療各有優(yōu)缺，由于FⅦ半衰期很短，僅3~4 h，需要頻繁補充。血漿輸注不但能導致輸血相關疾病，還可能增加患兒尤其是小嬰兒的循環(huán)負擔，而凝血酶原復合物的輸注會帶入不必要的凝血因子，重組FⅦ因子非常有效且注射方便，社區(qū)醫(yī)院及家庭治療均可給藥，但缺點是價格較高，家庭經(jīng)濟負擔重，治療依存性差。基因治療仍需醫(yī)學工作者努力突破。

本例患兒發(fā)病早且出血重，生后1 個月齡即出現(xiàn)顱內(nèi)出血，凝血功能提示PT 延長，APTT 正常，查FⅦ因子活性明顯減低，后經(jīng)基因檢測發(fā)現(xiàn)FⅦ基因突變位點，本例突變位點文獻未見報道，因此可納入基因突變庫，為該病的研究提供依據(jù)。對于此類患兒，醫(yī)務人員在進行凝血因子活性檢測的同時應盡早完善基因檢測及家系驗證。先天性遺傳性FⅦ缺乏癥屬遺傳性出血性疾病，目前以替代治療為主，無根治辦法。因此，基因診斷及家系驗證的意義重大，在“以人為本”的現(xiàn)代社會，只有實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育，全民健康才能有保障。