血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在血管性癡呆中的表達及與神經功能、預后的關系

李建瑞，馬冉冉，樊新紅，袁博博

1.兵器工業521醫院神經內二科，陜西 西安 710065；

2.西安市第九醫院神經內科，陜西 西安 710054

血管性癡呆(vascular dementia，VD)指由腦血管病變引起的癡呆，可導致患者認知功能漸近性降低、記憶力、注意力及定向力減退，嚴重影響患者身心健康及日常生活[1-2]。相關研究指出，VD 為迄今為止唯一可防治的癡呆類型，若患病早期能及時發現，并給予合理有效治療，可避免病情進展至不可逆的VD晚期階段，對改善患者預后具有重要意義[3]。近年來，隨著臨床對VD的深入研究，發現氧化應激可增加腦血管損傷，在VD 的病理損傷中具有重要作用[4-5]。此外，VD 發病的主要病理基礎為血腦屏障功能損傷，研究顯示，炎癥因子的過度表達可增加血腦屏障功能損傷，與VD 的發生密切相關[6]。基于此，本研究旨在分析血清丙二醛(maleic dialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、白細胞介素-1β (interleukin 1β，IL-1β)、干擾素-γ (interferon γ，IFN-γ)在VD 中的表達及其與神經功能、預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年1 月兵器工業521 醫院98 例VD 患者作為研究組，另選同期98例健康體檢者為對照組。兩組受檢者的性別、年齡、體質量、合并癥等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組受檢者的一般資料比較

表1 兩組受檢者的一般資料比較

組別例數男/女(例)年齡(歲)體質量(kg)心功能分級[例(%)]研究組對照組χ2/t值P值98 98 40/58 45/53 0.519 0.471 65.73±6.12 64.19±5.40 1.868 0.063 63.97±7.61 65.43±7.70 1.335 0.183高血壓26(26.53)22(22.45)0.441 0.506糖尿病15(15.31)11(11.22)0.710 0.400高血脂20(20.41)16(16.33)0.544 0.461

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 (1)研究組患者均符合VD診斷標準[7]；(2)近3 周內無感染性疾病；(3)臨床資料完整；(4)患者知曉本研究，已簽署同意書。

1.2.2 排除標準 (1)血液系統疾病患者；(2)惡性腫瘤患者；(3)合并其他腦血管疾病者；(4)嚴重心肺功能障礙者；(5)嚴重消化系統疾病患者；(6)不能配合完成研究者。

1.3 方法

1.3.1 指標檢測 采集兩組受檢者晨起空腹狀態下外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min轉速離心(半徑8 cm)處理10 min后取血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清IL-1β、IFN-γ水平，采用羥基法測定血清SOD 水平，采用硫代巴比妥酸法測定血清MDA 水平。相關試劑盒購自北京方程生物科技有限公司。

1.3.2 病情評估、治療及預后評估方法 (1)病情評估：治療前，根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估研究組VD 患者病情程度，總分范圍0~42 分，0~1 分為正常，2~4 分為輕度，5~20 分為中度，21~42 分為重度[8]。研究組患者病情程度為：重度36 例，中度42 例，輕度20 例。(2)治療方法：研究組所有VD 均采用神經功能調節劑、促腦細胞代謝藥物、腦血管擴張劑等藥物治療，對于合并高血壓、糖尿病、高血脂患者，給予控制血壓、降糖、降脂等對癥治療。(3)預后評估：出院3 個月后評估預后，根據日常生活能力量表(ADL)評分評估，總分范圍0~100 分，61~99 分為Ⅰ級(輕度功能障礙)，41~60 分為Ⅱ級(中度功能障礙)，0~40 分為Ⅲ級(重度功能障礙)[9]。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組受檢者入組時的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(2)分析VD 發病的影響因素；(3)對比治療前不同神經功能缺損程度VD患者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(4)對比出院3個月后不同預后VD患者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(5)分析治療前血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平與VD患者神經功能、預后的相關性；(6)評估治療前血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平對VD患者預后為Ⅲ級的預測價值。

1.5 統計學方法 數據處理采用SPSS22.0 軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差表示，組間兩兩比較采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 分析，通過Logistic 進行多因素回歸分析，采用Spearman進行相關性分析，采用ROC曲線分析預測價值，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受檢者的血清MDA、SOD、IL-1 β、IFN-γ水平 研究組患者的血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平明顯高于對照組，血清SOD 水平明顯低于對照組，差異均有顯著統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組受檢者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平比較

表2 兩組受檢者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平比較

組別研究組對照組t值P值例數98 98 MDA(nmol/mL)6.59±0.71 4.06±0.42 30.361<0.01 SOD(U/mL)86.27±10.95 129.73±18.51 20.005<0.01 IL-1β(pg/mL)67.90±9.08 45.21±7.14 19.446<0.01 IFN-γ(pg/mL)194.64±14.31 131.59±9.75 36.046<0.01

2.2 VD 發病的影響因素 經Logistic 回歸分析發現，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ均為VD 發病的重要影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 VD發病的影響因素

2.3 不同神經功能缺損程度VD患者的血清各項指標水平比較 重度VD 患者的血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平較中度、輕度患者高，中度患者較輕度患者高，血清SOD水平較中度、輕度患者低，中度患者較輕度患者低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 不同神經功能缺損程度VD患者的血清各項指標水平比較

表4 不同神經功能缺損程度VD患者的血清各項指標水平比較

注：與中度組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別重度組中度組輕度組F值P值例數36 42 20 MDA(nmol/mL)9.30±0.84ab 5.28±0.59b 4.47±0.42 478.541<0.01 SOD(U/mL)62.03±20.46ab 93.72±17.69b 114.25±16.37 57.078<0.01 IL-1β(pg/mL)87.17±7.59ab 59.28±6.83b 51.32±6.27 223.354＜0.01 IFN-γ(pg/mL)219.23±15.38ab 185.16±11.07b 170.28±9.36 118.721<0.01

2.4 不同預后VD患者血清各指標水平比較 VD患者預后情況為Ⅰ級34例，Ⅱ級44例，Ⅲ級20例。Ⅲ級患者血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平較Ⅱ級、Ⅰ級患者高，Ⅱ級患者較Ⅰ級患者高，血清SOD水平較Ⅱ級、Ⅰ級患者低，Ⅱ級患者較Ⅰ級患者低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 不同預后VD患者的血清各指標水平比較(

表5 不同預后VD患者的血清各指標水平比較(

注：與中度組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別Ⅲ級患者Ⅱ級患者Ⅰ級患者F值P值例數20 44 34 MDA(nmol/mL)8.04±0.74ab 7.06±0.52b 5.13±0.36 224.323<0.01 SOD(U/mL)68.14±22.36ab 81.62±16.29b 102.95±14.87 28.602<0.01 IL-1β(pg/mL)82.78±7.82ab 67.52±6.73b 59.64±6.07 74.175<0.01 IFN-γ(pg/mL)216.59±15.13ab 196.27±9.05b 179.62±8.24 81.846<0.01

2.5 血清各指標水平與VD患者神經功能、預后的關系 Spearman 相關分析可知，血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平與VD 患者神經功能、預后呈負相關，血清SOD水平與VD患者神經功能、預后呈正相關(P<0.05)，見表6。

表6 血清各指標水平與VD患者神經功能、預后的關系(n=98)

2.6 血清各指標評估VD患者預后的ROC分析 經ROC分析，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ評估VD患者預后為Ⅲ級的AUC分別為0.855、0.690、0.843、0.672，當血清MDA>7.50 nmol/mL時，其評估VD患者預后為Ⅲ級的敏感度為90.00%，特異度為81.82%，見表7、圖1。

表7 ROC分析結果

圖1 ROC曲線

3 討論

VD多見于中老年群體，我國VD發病率為1.1%~3.0%，且呈逐漸升高趨勢[10]。若能及時明確患者病情程度、通過相關指標預測疾病結局，利于臨床制定針對性治療及干預措施，有助于改善治療效果[11]。

近年來研究指出，腦血管損傷參與VD 的發生發展[12-13]。氧化應激是引起、促進腦血管損傷的重要因素，氧自由基可通過過氧化作用損傷神經元細胞膜中的不飽和脂肪酸，從而改變細胞膜表面Na+-K+-ATP泵活性，并影響修飾N-甲基-D-門冬氨酸受體的表達，損傷神經元，加重VD病情[14-15]。MDA、SOD均為反映氧化應激程度的重要標志物，本研究通過發現，VD患者血清MDA異常升高，血清SOD異常降低，且與患者病情程度、預后存在密切相關性。MDA屬于脂質代謝產物，可直接反映機體內脂質過氧化的強度及速率，間接反映組織受自由基損傷程度。國內外多項研究表明，VD患者血清MDA水平呈異常高表達狀態[16-18]。SOD作為一種重要的抗氧化酶，具有高效清除機體內氧自由基的作用。LI 等[19]發現，VD 模型大鼠的海馬組織中，SOD 活性明顯降低，并指出SOD 是退行性疾病在病理學方面的一個重要標志物。

此外，炎癥因子的過度表達與VD 的發生發展密切相關。本研究發現VD 患者血清IL-1β、IFN-γ水平表達異常升高，且與VD患者神經功能、預后呈明顯負相關關系。董春瑤[20]研究指出，IFN-γ為重要的Th1類促炎癥細胞因子，具有強效調節機體免疫功能的作用，同時能抗細胞增殖，正常腦組織內IFN-γ無表達，而VD 患者腦組織發生缺氧性損傷，引起IFN-γ水平升高。IL-1作為單核細胞、內皮細胞等在炎癥反應中產生的細胞因子，其存在形式為IL-1α和IL-1β[21]。丁彬彬等[22]研究顯示，VD患者血清IL-1β水平呈明顯高表達狀態。且經Logistic 回歸分析發現，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ均為VD發病的重要影響因素。充分表明血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在VD發病中具有重要作用，與VD 患者病情程度及預后具有密切相關性。

本研究進一步經ROC 曲線分析發現，血清MDA評估VD 患者預后為Ⅲ級的AUC 為0.855，大于SOD(0.690)、IL-1β(0.843)、IFN-γ(0.672)，當血清截斷值>7.50 nmol/mL 時，其評估VD 患者預后為Ⅲ級的敏感度為90.00%，特異度為81.82%。提示血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ對VD 患者預后為Ⅲ級，具有較高預測價值。

綜上所述，MDA、IL-1β、IFN-γ在VD患者血清中表達升高，SOD表達降低，均為VD發病的重要影響因素，且與患者神經功能、預后密切相關，動態監測上述血清指標水平可為臨床評估VD患者病情程度及預后提供重要數據參考。