右美托咪定對下肢骨科圍術期患者應激反應的免疫保護

羅小玲，袁春梅，徐干如，歐陽偉子，黃宏艷，侯立力

(深圳市鹽田區人民醫院麻醉科，廣東 深圳 518081)

骨科下肢手術目前臨床常采用椎管內麻醉的方式就能達到很好的鎮痛效果，但整個手術過程患者都是清醒狀態，患者長時間對手術和疾病的焦慮、緊張及恐懼等負面情緒將產生急性心理應激，抑制機體免疫功能，影響傷口愈合，增加住院期間總醫療費用，或免疫力低下帶來其他風險。術前應用藥物適當鎮靜可以干預急性心理應激，避免術后免疫功能紊亂。為此，本研究探討術前預注右美托咪定對患者血流動力學的影響及心理應激的免疫保護，為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年 6月至2019 年 10月深圳市鹽田區人民醫院收治的擇期行下肢骨科手術患者40例，男26 例、女14 例，年齡20～45歲，體重指數(BMI)≤26 kg·m-2，ASAⅠ—Ⅱ級，手術時間<2 h，均為下肢骨折患者，無明顯椎管內阻滯禁忌證。按隨機數字表法分為2組：右美托咪定試驗組(D組)和生理鹽水對照組(C組) ,每組20例，應用雙盲法，由專人負責給予右美托咪定或生理鹽水，麻醉者和患者均不知分組情況，麻醉者負責麻醉、記錄及術中的管理。2組患者的性別、年齡、BMI等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者入室后，建立靜脈通道、吸氧并連接監護儀，D組給予負荷量0.6 μg·kg-1右美托咪定(揚子江藥業集團有限公司，批號：20041631)于10 min內輸入，隨后給予0.2 μg ·kg-1·h-1的維持劑量至手術結束，C組以同樣速度輸注生理鹽水。在輸注右美托咪定或生理鹽水約20 min后,行腰-硬聯合阻滯并開始手術，術中嚴密觀察，平均動脈壓(MAP)低于59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)持續3 min或心率減慢至54次·min-1以下，則給予麻黃素或阿托品靜脈注入，至血壓、心率升至正常范圍并剔除該病例。如果患者在吸氧情況下血氧飽和度(SpO2)低于93% 并持續3 min則判斷為呼吸抑制，試著先拍肩膀叫醒患者囑其深呼吸，如不能喚醒則抬下頜面罩扣氧，必要時輔助呼吸，直到患者自主呼吸恢復。

1.3 觀察指標

記錄患者入室時(T1)、用藥后20 min(T2)、手術開始30 min(T3)、手術結束(T4) 的MAP、心率(HR)、警覺/鎮靜評分(OAA/S評分)；分別于T1、術后24 h(T5)抽取外周血2 mL，置于肝素抗凝管抗凝，由專門檢驗中心(廣州金域醫學檢驗中心有限公司)采用流式細胞儀方法檢測T細胞亞群CD4+、CD8+、CD3+、 CD4+/CD8+水平；記錄術中低血壓、呼吸抑制、心動過緩、躁動等不良反應發生情況。OAA/S評分標準：1分為昏睡,對輕推或輕拍無反應；2分為對輕推或輕拍有反應,不能辨別其言語；3分為只對大聲呼喚有反應,但目光呆滯,言語模糊；4分為對正常呼名反應較遲鈍,其語速也較慢；5分為對正常呼名反應迅速,完全清醒。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 MAP、 HR及OAA/S評分比較

D組均能較好地耐受手術；C組出現1例情緒特別緊張患者，雖然手術能正常進行，但為避免對患者造成不良影響，給予了強化藥物適當鎮靜，本研究將該病例剔除出組。2組T1、T2時點MAP、HR、OAA/S評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，但D組T2時點較C組有一定下降； D組T3、T4時點MAP、 HR、OAA/S評分與C組比較明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 2組各時點 MAP、 HR及OAA/S評分比較

2.2 T細胞亞群比較

2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平T5時點均較T1時點顯著降低，但C組降低較D組更為顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組T1、T5時點CD8+水平均無明顯改變(P>0.05)。見表2。

表2 2組各時點T細胞亞群水平比較 ±s

2.3 不良反應比較

2組術中均未出現低血壓、心動過緩、呼吸抑制、躁動等嚴重不良反應。

3 討論

圍術期如手術、疼痛、麻醉、心理等應激反應會導致胸腺T細胞的分化增殖能力下降，進一步影響機體免疫功能。神經內分泌免疫網絡調控著機體的應激反應，此網絡龐大而精細，長時間的應激反應可導致機體內分泌、免疫等功能紊亂，在臨床上常表現為患者傷口愈合困難，延長住院時間，增加患者感染其他疾病的風險[1]。如何在圍術期使患者既能清醒地配合手術，又能控制緊張情緒，保護機體的免疫功能，是本研究待探討的問題。

目前關于右美托咪定對機體的免疫影響多局限于全身麻醉下手術的研究[2-4]。在圍術期，除了上述的應激刺激外，麻醉藥物對T淋巴細胞也會產生不良影響，如依托咪脂抑制機體 T 淋巴細胞免疫功能；丙泊酚對于T淋巴細胞的影響不明顯；阿片類鎮痛藥會抑制免疫細胞；咪達唑侖可通過樹突狀細胞抑制誘導的Th1型免疫反應；吸入麻醉藥可抑制機體免疫效應；非去極化肌松藥，如泮庫溴銨，可以促使 CD4淋巴細胞的凋亡等。雖可行對照研究，藥物間的相互影響仍不可排除，所得結論也有待考證[5]。本研究剔除各種干擾因素，直接研究在椎管內麻醉行下肢骨科手術右美托咪定對患者免疫功能的影響，避免了全身麻醉用藥對患者免疫功能的干擾，影響研究的可靠性。

在本研究中，D組應用右美托咪定后，MAP、HR、OAA/S評分有明顯的下降，雖然在T2時點與對照組比較差異無統計學意義，但在 T3、T4時點，D組明顯低于C組(P<0.05)，D組有8例患者術中入睡可喚醒，但沒有出現OAA/S評分低于3分以下的病例，可能與本研究右美托咪定用量較低有關，也有研究[6]認為右美托咪定鎮靜作用有封頂效應，隨著劑量的增加達到一定鎮靜作用后，并不隨劑量增加而增強其鎮靜效應，故選擇一個適當的右美托咪定劑量非常重要，使患者既能達到手術期間的鎮靜效果，又避免因給予劑量過大，導致出現一系列的副作用，比如心率下降、心律失常等，本研究給予的右美托咪定劑量，是通過分析大量研究文獻并結合臨床實際確定的劑量。在整個手術過程患者大部分患者情緒穩定、有的進入睡眠狀態但可喚醒，血流動力學平穩，進一步證實右美托咪定具有抗焦慮、鎮靜、減慢心率、降低血壓等作用，與以往文獻報道一致[7-8]，右美托咪定是一種α2受體激動藥，主要是通過減少交感神經的輸出，增強腦干藍斑核副交感神經的輸出，激動延髓血管運動中樞，降低去甲腎上腺素的代謝，起到降低血壓和減慢心率的作用[9]。本研究C組出現1例情緒特別緊張患者，雖然手術能正常進行，但為避免對患者造成不良影響，給予了強化藥物適當鎮靜后剔除此病例，2組患者均未出現低血壓、呼吸抑制、心動過緩、躁動等嚴重不良反應，也進一步證明本研究選擇的右美托咪定臨床應用劑量是合理的。

免疫細胞中，T淋巴細胞亞群是最重要的細胞群，T淋巴細胞間以及與其他細胞或因子之間通過膜受體蛋白相互作用，維持機體的正常免疫應答[10]。本研究結果顯示，2組患者的外周靜脈血CD4+、CD3+、CD4+/CD8+隨著時間推移均有一定的下降，說明手術麻醉的刺激對機體的T淋巴細胞亞群有一定的影響，但是C組比D組下降明顯(P<0.05)，而CD8+變化不明顯。所有成熟T細胞的表面標志是CD3+；CD8+是抑制性T細胞，是免疫反應中的殺傷性細胞，CD8+降低可出現過強免疫反應，CD8+增高可產生免疫缺陷；CD4+是誘導性T細胞，也是調控免疫反應的最重要樞紐細胞，CD4+降低提示免疫功能低下，易引發感染，如病毒性感染、惡性腫瘤、免疫缺陷等疾病，CD4+增高易發生超敏反應和自身免疫性疾病；CD4+/CD8+比值是判斷人體免疫功能紊亂的臨床診斷敏感指標，CD4+/CD8+降低表明機體處于免疫抑制狀態，CD4+/CD8+增高提示細胞免疫功能處于過度活躍狀態。在本研究中，2組患者的外周靜脈血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均出現下降，說明創傷、手術、心理等應激反應對患者的免疫功能有一定的抑制作用，但是應用右美托咪定的D組患者外周血T淋巴細胞亞群下降幅度明顯比C組要小，提示術前術中應用右美托咪定對患者的免疫功能有一定的保護作用，與都學軍[11]研究一致。

綜上所述，術前術中應用右美托咪定，不僅可以減輕患者的緊張情緒保持術中安靜，維持術中血流動力學穩定，而且能減輕患者的免疫損傷程度。