替諾福韋酯聯合鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎纖維化

黃 平，鐘善瑜，黃誠山，馮廣貴，鄧岳鳳，楊高雄

(廉江市人民醫院感染科，廣東 廉江 524400)

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝臟炎癥和纖維化，其長期感染可發展為肝硬化、重型肝炎和肝癌。在我國HBV感染仍然是一個嚴重的社會和公共衛生問題[1-3]。廣東省廉江市作為一個貧困的縣級市，是HBV感染的高發區。肝纖維化是慢性乙型肝炎(乙肝)進展為肝硬化的必經階段和共同病理途徑[4-6]。早期進行有效的抗病毒以及抗肝纖維化治療具有重要意義。抗肝纖維化治療過程主要包括針對病因的抗病毒治療和抗纖維化治療[7-8]。替諾福韋是目前抗病毒治療的一線用藥，可有效抑制乙肝病毒復制，且耐藥性低；而肝纖維化的中藥治療是我國的特色，中醫認為慢性乙肝肝纖維化屬“瘀血阻絡，肝腎不足，氣陰兩虛”，其治法為“益氣養陰，活血化瘀”。鱉甲煎丸屬于活血化瘀類中藥[9-10]，有活血化瘀、軟堅散結之效。本研究探討替諾福韋酯聯合鱉甲煎丸治療慢性乙肝肝纖維化患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年7月至2020年7月廉江市人民醫院感染內科住院及門診的慢性乙肝肝纖維化患者80例，依據患者治療方式的不同將其分為試驗組和對照組。試驗組40例，男21例、女19例，年齡35～70(46.32±8.42)歲；對照組40例，男20例，女20例，年齡25～70(46.32±7.94)歲。2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經過本院倫理委員會審查，所有納入研究的患者，均已告知其研究的目的、意義，且已經在知情同意書上簽字。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準

1)符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[11]中慢性乙肝診斷標準；2)乙肝兩對半及病毒載量指標：HBsAg陽性、HBV-DNA≥×104copies·mL-1(2000 U·mL-1)；3)肝功能指標：谷丙轉氨酶(ALT)水平升高≥2～10正常上限(ULN)；4)肝纖維化指標：血清透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)等4項肝纖維化指標中至少有2項異常，FibroTouch檢測有肝纖維化。

1.2.2 排除標準

1)合并人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染；2)合并肝癌、藥物性肝損害等其他嚴重肝損害；3)合并其他臟器功能受損。

1.3 治療方法

對照組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業有限公司，300 mg·片-1，批號：20180709)治療，每天1片，口服，療程48周。

試驗組在富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療的基礎上加用鱉甲煎丸(武漢中聯藥業集團股份有限公司，3 g·袋-1，批號：Z42020772)，每次1袋，口服，每天3次，療程48周。

1.4 觀察指標和檢測方法

在治療前及治療12、24、36和48周時檢測患者血清HBV-DNA、肝腎功能和肝臟彈性，在治療前及治療24和48周時檢測患者肝纖維化四項；觀察患者治療期間不良反應發生情況；在24和48周時復查患者肝臟B超。

1)HBV-DNA采用熒光定量PCR法(中山大學達安基因股份有限公司，達安DA7600)。

2)肝功能：包括ALT、總膽紅素(TBIL)和白蛋白(ALB)。

3)肝臟彈性：采用FibroTouch無創肝纖維化診斷系統(無錫海斯凱爾醫學技術有限公司)檢測肝臟硬度值(LSM)。

4)肝纖維化四項：血清HA、LN、Ⅳ-C和PC-Ⅲ。試劑盒由天津博奧賽斯生物公司提供，采用化學發光法，檢測儀器為PETECK96-l型化學發光分析儀。

5)不良反應：包括惡心胃部不適及腹瀉等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后HBV-DNA水平和轉陰率

1)試驗組在治療12、24、36和48周時HBV-DNA水平均顯著低于治療前(t=9.928,P=0.032;t=10.294,P=0.031;t=10.375,P=0.031;t=10.835,P=0.029)；對照組在治療12、24、36和48周時HBV-DNA水平均顯著低于治療前(t=8.030,P=0.039;t=9.028,P=0.035;t=9.873,P=0.032;t=10.874,P=0.029)。在治療12周時，試驗組HBV-DNA水平顯著低于對照組(P<0.05)；在治療24、36和48周時，試驗組與對照組HBV-DNA水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組不同時期HBV-DNA水平比較

表1 2組不同時期HBV-DNA水平比較

組別n治療前治療12周治療24周治療36周治療48周試驗組407.39±0.912.69±0.45*2.43±0.65*2.39±0.34*2.35±0.42*對照組407.39±0.863.01±0.36*2.54±0.57*2.41±0.25*2.35±0.53*t1.9377.8363.7452.9981.038P0.1520.0400.0830.1020.244

*P<0.05與同組治療前比較。

2)在治療12、36和48周時，2組HBV-DNA轉陰率比較差異無統計學意義(P>0.05)。在治療24周時，試驗組HBV-DNA轉陰率顯著高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組不同時期HBV-DNA轉陰率比較

2.2 治療期間肝功能

2組在治療12、24、36和48周時ALT和TBIL水平均顯著低于治療前(均P<0.05)；2組在治療12、24、36和48周時ALB水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組在治療24周時ALT水平均顯著低于治療12周時(均P<0.05)。在治療12周時，試驗組ALT和TBIL水平顯著低于對照組(P<0.05)；在治療24、36和48周時，2組ALT和TBIL水平差異無統計學意義(P>0.05)；在治療12、24、36和48周時，2組ALB水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 肝臟彈性

試驗組在治療12、24、36和48周時，LSM水平均顯著低于治療前(t=10.391,P=0.031;t=10.763,P=0.029;t=12.387,P=0.026;t=12.935,P=0.025)；對照組在進行治療12、24、36和48周時，LSM水平均顯著低于治療前(t=9.021,P=0.035;t=11.293,P=0.028;t=12.213,P=0.026;t=12.736,P=0.025)。在治療12、24、36和48周時試驗組LSM水平顯著低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表3 2組不同時期肝功能指標比較

表4 2組不同時期肝臟彈性比較

2.4 血清肝纖維化四項

2組在治療24和48周時HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于治療前(均P<0.05)；2組在治療48周時HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于治療24周時(均P<0.05)。在治療24和48周時，試驗組HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 2組不同時期肝纖維化四項比較

表5 2組不同時期肝纖維化四項比較

指標 組別n檢測時間治療前治療24周治療48周HA試驗組40191.48±62.34115.37±26.54*98.63±21.41*#對照組40193.22±63.12142.14±35.34*113.33±21.28*#t2.92811.31712.308、P0.1050.0280.026LN試驗組40132.37±33.2597.28±21.58*69.62±17.56*#對照組40133.53±33.16117.34±23.63*77.31±25.38*#t1.02112.39711.284P0.2470.0260.028PC-Ⅲ試驗組40254.36±32.23117.22±19.33*91.36±22.67*#對照組40255.12±34.51157.16±26.56*121.48±23.73*#t1.28410.93911.381P0.2110.0290.028Ⅳ-C試驗組40176.14±41.31112.23±42.45*97.92±32.73*#對照組40176.29±38.84149.22±45.16*124.53±35.61*#t0.2899.03610.707P0.4100.0350.030

*P<0.05與同組治療前比較；#P<0.05與同組治療24周時比較。

2.5 腎功能、肝臟B超及不良反應

2組在治療期間(12、24、36和48周)監測腎功能均正常，在24和48周時復查肝臟B超無肝硬化及腫瘤的改變，在治療期間未見不良反應發生。

3 討論

HBV感染是導致我國慢性乙肝患者纖維化的一個重要原因[12-14]。目前，治療肝纖維化需要建立在抗病毒藥物應用的基礎之上，在本研究中應用的替諾福韋是目前抗病毒治療的一線用藥，可有效抑制乙肝病毒復制，且耐藥性低[15-16]。另外中藥治療肝纖維化是我國的特色之一，在本研究中應用的鱉甲煎丸屬于活血化瘀類中藥，有活血化瘀、軟堅散結之效[17-19]。

HBV定量檢查能夠判定患者是否具有傳染性，是評估抗病毒藥物效果的重要指標之一[20]。在本研究中，試驗組和對照組在治療12、24、36和48周時，HBV-DNA水平均顯著低于治療前(均P<0.05)，在治療12周時試驗組HBV-DNA水平顯著低于對照組(P<0.05)，在治療24、36和48周時2組HBV-DNA水平差異無統計學意義(P>0.05)；在治療12、36和48周時試驗組與對照組HBV-DNA轉陰率差異無統計學意義(P>0.05)，但在治療24周時試驗組HBV-DNA轉陰率顯著高于對照組(P<0.01)。HBV-DNA轉陰是病毒復制能力減弱或病毒處于靜止狀態的標志，試驗組在24周時HBV-DNA轉陰率顯著高于對照組，且在36周時達到100%，表明試驗組治療后更快地達到預期效果。在治療12周時試驗組HBV-DNA水平顯著低于對照組表明觀察組在治療后較短時期內更好地起到抗病毒效果。

在本研究中，試驗組和對照組在治療12、24、36和48周時，ALT、TBIL和ALB水平均顯著低于治療前(均P<0.05)，在治療12周時試驗組ALT、TBIL和ALB水平顯著低于對照組(均P<0.05)，在治療24、36和48周時2組ALT、TBIL和ALB水平差異無統計學意義(P>0.05)。表明2種治療方法均取得了較好的效果；試驗組患者在治療12周時肝功能優于對照組，表明試驗組在治療后較短時期內更好地起到恢復肝臟功能的效果。

肝臟瞬時彈性測定儀FibroTouch是評價肝臟纖維化的一種重要手段[21]。在本研究中，試驗組和對照組在治療12、24、36和48周時，LSM水平均顯著低于治療前，且試驗組顯著低于對照組(均P<0.05)。這表明雖然2種治療方法均取得了效果，但試驗組的治療方法在治療纖維化方面具有優勢。在本研究中，試驗組和對照組在治療24和48周時，HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于治療前，且試驗組顯著低于對照組(均P<0.05)，這也進一步表明，雖然2種治療方法均取得了效果，但觀察組的治療方法能夠使患者的肝臟纖維化的水平得到有效控制，在治療纖維化方面具有優勢。

綜上所述，替諾福韋酯聯合鱉甲煎丸治療慢性乙肝肝纖維化患者，能夠在較短時期內更好地起到抗病毒和恢復肝臟功能的效果，能夠使患者的肝臟纖維化水平得到有效控制，在治療纖維化方面具有優勢。